Was sind die Mukopolysaccharidosen?

Die Mukopolysaccharidosen sind eine Gruppe erblicher Stoffwechselkrankheiten, die durch das Fehlen oder die Fehlfunktion bestimmter Enzyme verursacht werden, die der Körper benötigt, um Moleküle namens Glykosaminoglykane – lange Zuckerketten (Kohlenhydrate) in jeder unserer Zellen – abzubauen. Diese Zellen tragen zum Aufbau von Knochen, Knorpeln, Sehnen, Hornhaut, Haut und Bindegewebe bei. Glykosaminoglykane (früher Mucopolysaccharide genannt) sind auch in der Flüssigkeit enthalten, die unsere Gelenke schmiert.

Menschen mit einer Mukopolysaccharidose-Störung produzieren entweder nicht genug von einem der 11 Enzyme, die für den Abbau dieser Zuckerketten in Proteine und einfachere Moleküle erforderlich sind, oder sie produzieren Enzyme, die nicht richtig funktionieren. Mit der Zeit sammeln sich diese Glykosaminoglykane in den Zellen, im Blut, im Gehirn und Rückenmark sowie im Bindegewebe an. Das Ergebnis ist eine dauerhafte, fortschreitende Zellschädigung, die das Aussehen, die körperlichen Fähigkeiten, die Funktion von Organen und Systemen und in den meisten Fällen auch die geistige Entwicklung des Betroffenen beeinträchtigt. Die Symptome können ähnlich sein oder bei den verschiedenen Arten der Erkrankung variieren.

Die Mukopolysaccharidosen gehören zu einer größeren Gruppe von Erkrankungen, die als lysosomale Speicherkrankheiten bezeichnet werden. Dabei handelt es sich um Erkrankungen, bei denen sich eine große Anzahl von Molekülen, die normalerweise in intrazellulären Kompartimenten, den Lysosomen, abgebaut oder in kleinere Teile zerlegt werden, in schädlichen Mengen in den Zellen und Geweben des Körpers, insbesondere in den Lysosomen, ansammeln. Die Hauptaufgabe der Lysosomen ist die Verdauung von nicht funktionsfähigen Zellen und anderen Materialien (einschließlich Bakterien und Zelltrümmern).

Eine weitere lysosomale Speicherkrankheit, die häufig mit den Mukopolysaccharidosen verwechselt wird, ist die Mukolipidose. Bei dieser Erkrankung werden neben kleineren Kohlenhydraten, den Zuckern, auch übermäßige Mengen an Fettstoffen, den so genannten Lipiden (einem weiteren Hauptbestandteil lebender Zellen), gespeichert. Personen mit Mukolipidose können einige der klinischen Merkmale aufweisen, die mit den Mukopolysaccharidosen assoziiert sind (bestimmte Gesichtszüge, Anomalien der Knochenstruktur und Schädigungen des Gehirns).

Wer ist gefährdet?

Schätzungen zufolge leidet etwa eines von 25.000 in den Vereinigten Staaten geborenen Babys an einer Form der Mukopolysaccharidosen. Es handelt sich dabei um autosomal rezessive Erkrankungen, d. h. nur Personen, die das defekte Gen von beiden Elternteilen erben, sind betroffen. Wenn beide Elternteile ein Exemplar des defekten Gens haben, besteht bei jeder Schwangerschaft eine Wahrscheinlichkeit von eins zu vier, dass das Kind betroffen sein wird. Die Eltern und Geschwister eines betroffenen Kindes haben möglicherweise keine Anzeichen der Erkrankung. Nicht betroffene Geschwister und ausgewählte Verwandte eines Kindes mit einer der Mukopolysaccharidosen können eine Kopie des defekten Gens tragen und es an ihre eigenen Kinder weitergeben. (Die einzige Ausnahme ist MPS II oder das Hunter-Syndrom, eine rezessive X-chromosomale Erkrankung. Bei MPS II gibt nur die Mutter das defekte Gen an den Sohn weiter).

Im Allgemeinen können die folgenden Faktoren das Risiko erhöhen, eine genetische Krankheit zu haben oder weiterzugeben:

• Eine genetisch bedingte Krankheit in der Familie
• Eltern, die eng miteinander verwandt sind oder einer bestimmten ethnischen oder geografischen Gruppe angehören
• Eltern, die keine Krankheitssymptome zeigen, aber ein Krankheitsgen tragen.

Was sind die Anzeichen und Symptome?

Die Mukopolysaccharidosen weisen viele gemeinsame klinische Merkmale auf, sind aber unterschiedlich schwerwiegend. Diese Merkmale können bei der Geburt sichtbar sein oder auch nicht, schreiten aber fort, wenn die Speicherung von Glykosaminoglykanen Knochen, Skelettstruktur, Bindegewebe und Organe beeinträchtigt. Das Alter, in dem die Krankheit auftritt, ist sehr unterschiedlich.

Zu den neurologischen Komplikationen können Schäden an den Neuronen (spezialisierte Nervenzellen, die Signale im ganzen Körper senden und empfangen) gehören. Schmerzen und eingeschränkte motorische Funktionen (Fähigkeit, Muskelbewegungen auszulösen und zu kontrollieren) können durch komprimierte Nerven oder Nervenwurzeln im Rückenmark oder im peripheren Nervensystem entstehen. Das periphere Nervensystem verbindet das Gehirn und das Rückenmark mit Sinnesorganen wie den Augen und mit anderen Organen, Muskeln und Geweben im ganzen Körper. Die Betroffenen können einen normalen Intellekt haben oder eine schwere geistige Behinderung, eine Entwicklungsverzögerung oder schwere Verhaltensprobleme aufweisen. Viele Betroffene haben Probleme mit Hyperaktivität, Depressionen, Sprach- und Hörstörungen. Hydrocephalus, eine übermäßige Ansammlung von Liquor im Gehirn, die zu einem erhöhten Druck im Kopf führen kann, ist bei einigen Mukopolysaccharidosen häufig. Die Hornhaut des Auges wird durch die intrazelluläre Speicherung oft trüb, und auch eine Degeneration der Netzhaut und ein Glaukom können das Sehvermögen der Betroffenen beeinträchtigen.

Zu den körperlichen Symptomen gehören im Allgemeinen grobe Gesichtszüge (einschließlich eines flachen Nasenrückens, dicker Lippen und eines vergrößerten Mundes und einer vergrößerten Zunge), Kleinwuchs mit einem unverhältnismäßig kurzen Rumpf (Zwergwuchs), abnorme Knochengröße und/oder -form (Dysplasie) und andere Skelettunregelmäßigkeiten, verdickte Haut, vergrößerte Organe wie Leber oder Milz, Leistenbrüche, Inkontinenz und übermäßige Körperbehaarung. Kurze und oft krallenartige Hände, fortschreitende Gelenksteifigkeit und das Karpaltunnelsyndrom können die Beweglichkeit und Funktion der Hände einschränken. Wiederkehrende Infektionen der Atemwege sind häufig, ebenso wie obstruktive Atemwegserkrankungen und obstruktive Schlafapnoe. Viele Betroffene haben auch eine Herzerkrankung, oft mit vergrößerten oder erkrankten Herzklappen. Menschen mit MPS haben auch eine deutlich verkürzte Lebenserwartung.

Welche Arten von Mukopolysaccharidosen gibt es?

Es wurden sieben verschiedene klinische Typen und zahlreiche Subtypen der Mukopolysaccharidosen identifiziert. Obwohl sich jede Mukopolysaccharidose (MPS) klinisch unterscheidet, erleben die meisten Menschen eine Phase normaler Entwicklung, gefolgt von einer Verschlechterung der körperlichen und/oder geistigen Funktionen.

MPS I wurde in der Vergangenheit nach dem Schweregrad der Symptome in drei große Gruppen unterteilt: Hurler, Hurler-Scheie und Scheie (in abnehmender Reihenfolge des Schweregrads). (Das Scheie-Syndrom war früher als MPS V bekannt, bevor es in MPS I aufgenommen wurde). MPS I kann als ein kontinuierliches Krankheitsspektrum betrachtet werden, mit den am schwersten betroffenen Personen am einen Ende, den weniger schwer betroffenen (abgeschwächten) am anderen Ende und einem breiten Spektrum verschiedener Schweregrade dazwischen. Bei allen Personen mit MPS I fehlt das Enzym alpha-L-Iduronidase, das für den Abbau von Glykosaminoglykanen benötigt wird, oder es ist nicht ausreichend vorhanden.

Kinder mit MPS l zeigen bei der Geburt oft keine Symptome, aber nach dem ersten Lebensjahr entwickeln sie Komplikationen. Zu den neurologischen Symptomen gehören Hydrozephalus (die übermäßige Ansammlung von Liquor im Gehirn), ein vergrößerter Kopf und eine Hornhauttrübung, wenn das Kind älter wird. Weitere häufige neurologische Komplikationen sind Sehstörungen und Sehverlust, Karpaltunnelsyndrom oder andere Nervenkompressionen sowie eingeschränkte Gelenkbewegungen.

• Kinder mit weniger schweren Formen von MPS l können eine normale Intelligenz oder eine leichte bis mittlere geistige Beeinträchtigung oder Lernschwierigkeiten haben. Einige Kinder können psychiatrische Probleme haben. Atemwegsprobleme, Schlafapnoe und Herzerkrankungen können sich im Jugendalter entwickeln. Menschen mit der am wenigsten schweren Form von MPS können bis ins Erwachsenenalter leben, während andere Menschen in diesem Spektrum bis ins späte Teenageralter oder in die frühen Zwanzigerjahre hinein leben können.
• Bei der schwersten Form von MPS I (Hurler-Syndrom) zeigt sich die Entwicklungsverzögerung bereits am Ende des ersten Lebensjahres. In der Regel hören die Kinder im Alter zwischen 2 und 4 Jahren auf, sich zu entwickeln. Es folgt ein fortschreitender geistiger Verfall und der Verlust körperlicher Fähigkeiten. Die Sprache kann aufgrund des Hörverlusts eingeschränkt sein. Zu den körperlichen Symptomen gehören eine Verlangsamung des Wachstums vor dem Ende des ersten Lebensjahres, Kleinwuchs, zahlreiche Skelettanomalien, Hernien, ausgeprägte Gesichtszüge und vergrößerte Organe. Bei einigen Kindern kann die Nahrungsaufnahme schwierig sein. Kinder mit schwerem MPS I sterben oft vor dem 10. Lebensjahr an einer obstruktiven Atemwegserkrankung, Atemwegsinfektionen oder kardialen Komplikationen.

MPS II (auch Hunter-Syndrom genannt) wird durch das Fehlen des Enzyms Iduronat-Sulfatase (das die Glykosaminoglykane Heparinsulfat und Dermatansulfat in den Zellen abbaut) verursacht. Obwohl MPS II früher nach dem Schweregrad der Symptome in zwei Gruppen eingeteilt wurde, wird es heute als ein kontinuierliches Krankheitsspektrum betrachtet. MPS II ist die einzige Mukopolysaccharidose-Erkrankung, bei der nur die Mutter das defekte Gen an den Sohn weitergeben kann (so genannte X-chromosomal-rezessive Erkrankung). Die Krankheit tritt fast ausschließlich bei jungen Männern auf, obwohl auch Fälle von betroffenen Frauen berichtet wurden.

• Kinder mit der schwereren Form von MPS II weisen viele der neurologischen und körperlichen Merkmale auf, die mit schwerer MPS I assoziiert sind, jedoch mit milderen Symptomen. Die Krankheit beginnt in der Regel im Alter zwischen 2 und 4 Jahren. Der Entwicklungsrückstand wird in der Regel zwischen dem 18. und 36. Lebensmonat festgestellt, gefolgt von einem fortschreitenden Verlust von Fähigkeiten. Weitere neurologische Symptome können ein erhöhter Hirndruck, Gelenksteifigkeit, Netzhautdegeneration und fortschreitender Hörverlust sein. Weißliche Hautveränderungen können an den Oberarmen, dem Rücken und den Oberschenkeln auftreten. Der Tod durch eine Erkrankung der oberen Atemwege oder kardiovaskuläres Versagen tritt in der Regel im Alter von 15 Jahren ein.
• Kinder mit einer weniger schweren Form von MPS II werden oft im zweiten Lebensjahrzehnt diagnostiziert. Intellekt und soziale Entwicklung sind nicht beeinträchtigt. Die körperlichen Merkmale sind bei diesen Kindern weniger auffällig und entwickeln sich viel langsamer, und die Skelettprobleme können weniger schwerwiegend sein. Menschen mit weniger schwerer MPS II können bis zu ihrem 50. Lebensjahr oder darüber hinaus leben, obwohl Komplikationen der Atemwege und des Herzens zu einem vorzeitigen Tod beitragen können.

MPS III (auch Sanfilippo-Syndrom genannt) ist gekennzeichnet durch schwere neurologische Symptome wie fortschreitende Demenz, aggressives Verhalten, Hyperaktivität, Krampfanfälle, teilweise Taubheit und Sehstörungen sowie die Unfähigkeit, mehr als ein paar Stunden am Stück zu schlafen. MPS III wirkt sich auf Kinder unterschiedlich aus und schreitet bei einigen Kindern schneller voran als bei anderen. Die frühe geistige und motorische Entwicklung kann etwas verzögert sein. Betroffene Kinder zeigen zwischen dem 2. und 6. Lebensjahr eine deutliche Verschlechterung der Lernfähigkeit, gefolgt von einem möglichen Verlust der sprachlichen Fähigkeiten und einem teilweisen oder vollständigen Verlust des Hörvermögens. Diese Kinder verlieren in der Regel zuerst die gelernten Wörter, gefolgt vom Verlust der motorischen Fähigkeiten. Einige Kinder lernen möglicherweise nie sprechen. Mit dem Fortschreiten der Krankheit werden die Kinder zunehmend unsicherer auf den Beinen, und die meisten können bis zum Alter von 10 Jahren nicht mehr laufen.

Die Lebenserwartung bei MPS III ist sehr unterschiedlich. Die meisten Menschen mit MPS III leben bis ins Teenageralter, einige sogar bis in ihre 20er oder 30er Jahre.

Es gibt vier verschiedene Typen von MPS III, die jeweils durch die Veränderung eines anderen Enzyms verursacht werden, das für den vollständigen Abbau der Heparansulfat-Zuckerkette benötigt wird. Es gibt nur wenige klinische Unterschiede zwischen diesen vier Typen, aber die Symptome sind bei Kindern mit Typ A am schwersten und scheinen schneller zu verlaufen.

• MPS IIIA wird durch das Fehlen oder die Veränderung des Enzyms Heparan-N-Sulfatase verursacht
• MPS IIIB wird durch das Fehlen oder den Mangel des Enzyms alpha-N-Acetylglucosaminidase verursacht
• MPS IIIC entsteht durch das Fehlen oder die Veränderung des Enzyms Acetyl-CoA:alpha-Glucosaminid-Acetyltransferase
• MPS IIID wird durch das Fehlen oder den Mangel des Enzyms N-Acetylglucosamin-6-sulfat

Bei MPS IV (auch Morquio-Syndrom genannt) gibt es zwei Subtypen, die auf das Fehlen oder den Mangel der Enzyme N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase (Typ A) oder Beta-Galactosidase (Typ B) zurückzuführen sind, die zum Abbau der Zuckerkette Keratansulfat benötigt werden. Die klinischen Merkmale sind bei beiden Typen ähnlich, erscheinen aber bei MPS IVB milder. Die Erkrankung beginnt im Alter von 1 bis 3 Jahren. Zu den neurologischen Komplikationen gehören die Kompression von Spinalnerven und Nervenwurzeln infolge extremer, fortschreitender Skelettveränderungen sowie Hörverlust und Hornhauttrübungen. Die Intelligenz ist normal, es sei denn, es entwickelt sich ein Hydrocephalus, der nicht behandelt wird.

Das körperliche Wachstum verlangsamt sich und kommt oft im Alter von 8 Jahren zum Stillstand. Zu den zahlreichen Skelettanomalien, die bei Menschen mit Morquio-Syndrom zu beobachten sind, gehört, dass die Knochen, die die Verbindung zwischen Kopf und Hals stabilisieren, missgebildet sein können (Odontoidhypoplasie) und dass ein chirurgischer Eingriff, die so genannte Fusion der Halswirbelsäule, lebensrettend sein kann. Zu den weiteren Skelettveränderungen gehören ein vorstehendes Brustbein, eine seitlich und nach vorne gekrümmte Wirbelsäule und eine Kniescheibenverformung (bei der die Knie angewinkelt sind und sich berühren). Eingeschränkte Atmung, Gelenksteifheit und Herzerkrankungen sind ebenfalls häufig. Kinder mit der schwereren Form von MPS IV werden möglicherweise nicht älter als 20 oder 30 Jahre.

MPS VI (auch Maroteaux-Lamy-Syndrom genannt) wird durch den Mangel des Enzyms N-Acetylgalactosamin-4-Sulfatase verursacht. MPS VI weist eine Reihe unterschiedlicher schwerer Symptome auf. Während die Kinder in der Regel eine normale intellektuelle Entwicklung haben, weisen sie viele der körperlichen Symptome auf, die auch bei schwerem MPS I auftreten. Zusätzlich zu vielen der neurologischen Komplikationen, die bei anderen MPS-Erkrankungen auftreten, haben Menschen mit MPS VI eine Verdickung der Dura (der Membran, die das Gehirn und das Rückenmark umgibt und schützt) und können taub werden. Zu den Augenproblemen gehören Trübungen der Hornhaut, Glaukom (eine Gruppe von Erkrankungen, die den Sehnerv schädigen), Schwellungen des Sehnervs oder der Papille und eine Degeneration des Sehnervs.

Das Wachstum ist zunächst normal, hört aber im Alter von 8 Jahren plötzlich auf. Die Skelettveränderungen sind progressiv und schränken die Bewegungsfreiheit ein. Fast alle Kinder haben irgendeine Form von Herzerkrankung, in der Regel eine Herzklappenfehlfunktion.

MPS VII (auch Sly-Syndrom genannt) ist eine der seltensten Formen der Mukopolysaccharidosen. Die Störung wird durch einen Mangel des Enzyms Beta-Glucuronidase verursacht. In seiner seltensten Form führt MPS VII dazu, dass Kinder mit Hydrops fetalis geboren werden, bei dem extreme Mengen an Flüssigkeit im Körper zurückgehalten werden. Die Überlebenszeit beträgt in diesen Fällen meist nur wenige Monate oder weniger. Die meisten Kinder mit MPS VII sind weniger stark betroffen. Zu den neurologischen Symptomen gehören eine leichte bis mittelschwere geistige Behinderung im Alter von 3 Jahren, Hydrozephalus, Nerveneinklemmungen, ein gewisser Verlust des Sehvermögens, Gelenksteifigkeit und eingeschränkte Bewegungen. Zusätzlich zu den Skelettproblemen kann es bei einigen Betroffenen in den ersten Lebensjahren zu wiederholten Anfällen von Lungenentzündung kommen. Die meisten Kinder mit MPS VII leben bis ins Teenageralter oder junge Erwachsenenalter.

Die MPS IX-Krankheit entsteht durch einen Hyaluronidase-Mangel. Sie ist extrem selten. Gelenkbewegung und Intelligenz sind nicht beeinträchtigt. Zu den Symptomen gehören knotige Weichteilmassen um die Gelenke herum, mit Episoden von schmerzhaften Schwellungen der Gewebemassen und Schmerzen, die innerhalb von 3 Tagen spontan abklingen. Zu den weiteren Merkmalen gehören leichte Gesichtsveränderungen, Kleinwuchs, multiple Weichteilmassen und einige Knochenerosionen, die auf Röntgenaufnahmen des Beckens zu sehen sind.

Wie werden die Mukopolysaccharidosen diagnostiziert?

Die klinische Untersuchung und Tests zum Nachweis einer übermäßigen Ausscheidung von Mucopolysacchariden im Urin sind die ersten Schritte zur Diagnose einer MPS-Erkrankung. Für eine endgültige Diagnose sind Enzymtests (Untersuchung verschiedener Zellen oder von Blut in Kulturen auf Enzymmangel) erforderlich. Eine pränatale Diagnose mittels Fruchtwasseruntersuchung und Chorionzottenbiopsie kann feststellen, ob ein Fötus von der Krankheit betroffen ist. Eine genetische Beratung kann Eltern mit einer MPS-Familienanamnese helfen festzustellen, ob sie das mutierte Gen tragen, das die Störungen verursacht.

Wie werden die Mukopolysaccharidosen behandelt?

Derzeit gibt es keine Heilung für diese Erkrankungen. Die medizinische Versorgung zielt darauf ab, systemische Erkrankungen zu behandeln und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Änderungen in der Ernährung können das Fortschreiten der Krankheit nicht verhindern.

Chirurgische Eingriffe können dazu beitragen, überschüssigen Liquor aus dem Gehirn abzuleiten und Nerven und Nervenwurzeln zu befreien, die durch Skelett- oder andere Anomalien zusammengedrückt wurden. Eine Hornhauttransplantation kann die Sehkraft von Menschen mit starker Hornhauttrübung verbessern. Die Entfernung der Mandeln und Polypen kann die Atmung von Menschen mit obstruktiven Atemwegserkrankungen und Schlafapnoe verbessern. Bei manchen Menschen kann die chirurgische Einführung eines Endotrachealtubus zur Unterstützung der Atmung erforderlich sein.

Enzymersatztherapien werden derzeit für MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI und MPS VII eingesetzt und werden für andere MPS-Erkrankungen getestet. Bei der Enzymersatztherapie wird eine intravenöse Lösung verabreicht, die ein Enzym enthält, das im Körper fehlt oder unzureichend vorhanden ist. Sie heilt die neurologischen Manifestationen der Krankheit nicht, hat sich aber als nützlich erwiesen, um nicht-neurologische Symptome und Schmerzen zu reduzieren.

Die Knochenmarktransplantation (BMT) und die Nabelschnurbluttransplantation (UCBT) waren bei der Behandlung der Mukopolysaccharidosen nur begrenzt erfolgreich. Abnormale körperliche Merkmale, mit Ausnahme derjenigen, die das Skelett und die Augen betreffen, können verbessert werden, aber die neurologischen Ergebnisse sind unterschiedlich. BMT und UCBT sind risikoreiche Verfahren und werden in der Regel nur durchgeführt, nachdem die Familienmitglieder umfassend untersucht und beraten wurden.

Physiotherapie und tägliche Bewegung können Gelenkprobleme hinauszögern und die Beweglichkeit verbessern.

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