Diabetes vorbeugen: Ein Forscherteam von Scripps Research hat einen Wirkstoff gefunden, der zur Prävention oder Behandlung von Diabetes Typ 2 eingesetzt werden könnte.
ÜBERSICHT
Diabetes, Fettleibigkeit und Stoffwechselstörungen
Seit mehreren Jahrzehnten wird der Mensch in vielen anderen Teilen der Welt von einer wachsenden Epidemie heimgesucht. Die Zahl der Menschen, die an Adipositas (Fettleibigkeit), Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) und anderen Stoffwechselstörungen leiden, ist sprunghaft angestiegen, was schwerwiegende gesundheitliche Folgen hat und eine große Herausforderung für die Gesundheitssysteme der jeweiligen Länder darstellt.
Verbesserung des Stoffwechsels bei Fettleibigkeit
Das Wissenschaftlerteam von Scripps Research testete einen experimentellen Wirkstoff namens IXA4 an fettleibigen Mäusen. Dabei konnten sie nachweisen, dass der Wirkstoff einen natürlichen Signalweg aktiviert, der die Tiere vor schädlichen, fettleibigkeitsbedingten Stoffwechselveränderungen schützt, die normalerweise zu Diabetes führen würden; einschließlich der Verringerung der Leberfettablagerungen.
Mit diesem Wirkstoff konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler laut Dr. Luke Wiseman von Scripps Research diesen Signalweg sowohl in der Leber als auch in der Bauchspeicheldrüse aktivieren, was zu einer deutlichen Verbesserung der Stoffwechselgesundheit der fettleibigen Tiere führte.
- Zum ersten Mal konnte damit gezeigt werden, dass ein kleines Molekül, das diesen Stoffwechselweg auf diese Weise aktiviert, zur Behandlung von Krankheiten bei lebenden Tieren eingesetzt werden kann, so die Forscher.
Diabetes Typ 2 wird vor allem durch Übergewicht und Fettleibigkeit ausgelöst. Die Erkrankung ist durch den Verlust der normalen Blutzuckerregulierung gekennzeichnet und bringt eine Vielzahl von Gesundheitsproblemen mit sich, darunter ein erhöhtes Risiko für Schlaganfälle, Nervenschäden, Herzerkrankungen, Netzhautdegenerationen, Nierenerkrankungen und einige Krebsarten.
- Bereits seit mehreren Jahren untersuchen die Forscher einen Signalweg, an dem die beiden Proteine IRE1 und XBP1s beteiligt sind.
Wenn IRE1 durch eine bestimmte Art von zellulärem Stress aktiviert wird, aktiviert es XBP1s, das wiederum die Aktivität einer Vielzahl von Genen, einschließlich vieler Stoffwechselgene, verändert, um den zellulären Stress zu verringern.
Aus früheren Studien ist bereits bekannt, dass die Aktivität dieses Signalwegs zumindest kurzfristig Leber- und Fettzellen vor dem durch Fettleibigkeit verursachten Stress schützen kann – einem Stress, der diese Zellen in einer Weise schädigen kann, die Diabetes fördert.
Der IRE1/XBP1s-Signalweg ist jedoch kein einfaches Ziel für Diabetesmedikamente. Bisherige Forschungen haben gezeigt, dass eine chronische Aktivierung von IRE1/XBP1 die Zellen schädigt, Entzündungen auslöst und die allgemeine Stoffwechselstörung verschlimmert.
Die IRE1/XBP1-Signalisierung ist laut Wiseman eine Reaktion auf zellulären Stress, und wenn sie ständig eingeschaltet bleibt, bedeutet das für die Zelle, dass der Stress nicht gelöst werden kann – die Zelle tötet sich also selbst.
Weniger Fettablagerungen und Entzündungen in der Leber
In der neuen Studie konneten die Forscher nachweisen, dass eine von ihnen vor einigen Jahren identifizierte Verbindung, IXA4, IRE1/XBP1 nur für einige Stunden aktiviert.
Da der Wirkstoff die Abschaltung von IRE1 ermöglicht, kann er im Prinzip täglich verabreicht werden, ohne die schädliche Signalübertragung auszulösen, die bei ständiger IRE1-Aktivierung zu beobachten ist. Das macht den Wirkstoff zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Behandlung von Menschen.
Die Wissenschaftler setzten IXA4 zur Behandlung von Mäusen ein, die aufgrund einer fett- und kalorienreichen Ernährung übergewichtig waren.
Nach nur acht Wochen hatten die behandelten Mäuse im Vergleich zu unbehandelten fettleibigen Mäusen einen verbesserten Glukosestoffwechsel und eine verbesserte Insulinhormonaktivität, weniger Fettablagerungen und Entzündungen in der Leber und keinen Verlust an Insulinhormonproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse.
IXA4 kann nur eine begrenzte Anzahl von Geweben erreichen, darunter die Leber und die Bauchspeicheldrüse, weshalb das Forscherteam nun andere Wirkstoffe entwickelt, die in eine breitere Gruppe von Zellen, einschließlich Fettzellen, gelangen können. Die Forscher arbeiten auch weiter mit IXA4 als potenzielle Behandlung für andere Stoffwechselstörungen wie die Fettlebererkrankung.
Quellen
- The Scripps Research Institute
- Madhavan, A., Kok, B.P., Rius, B. et al. Pharmacologic IRE1/XBP1s activation promotes systemic adaptive remodeling in obesity. Nature Communications 13, 608 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28271-2
- Ron, D., Walter, P. Signal integration in the endoplasmic reticulum unfolded protein response. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 519–529 (2007). https://doi.org/10.1038/nrm2199
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