Hirnforschung: Wie neue Nervenzellen im Gehirn entstehen und wie Bakterien ins Gehirn eindringen

Gesundheitsnews, Medizin und Forschung, Harvard University

Medizin Doc Redaktion, Veröffentlicht am: 07.03.2023, Lesezeit: 11 Minuten

In bestimmten Bereichen des erwachsenen Gehirns befinden sich ruhende oder schlafende neuronale Stammzellen (auch neurale Stammzellen genannt), die möglicherweise reaktiviert werden können, um neue Nervenzellen (Neuronen) zu bilden.

Entstehung von neuen Nervenzellen im Gehirn von Erwachsenen

Der Übergang von der Ruhephase zur Zellvermehrung (Proliferation) ist jedoch noch nicht ausreichend erforscht.

  • Forschende der Universitäten Genf und Lausanne haben die Bedeutung des Zellstoffwechsels für diesen Prozess entdeckt und herausgefunden, wie diese neuronalen Stammzellen aktiviert und wieder zum Wachsen gebracht werden können.

Den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern ist es gelungen, die Anzahl neuer Nervenzellen im Gehirn erwachsener und sogar älterer Mäuse zu erhöhen.

  • Die Forschungsergebnisse, die für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen vielversprechend sind, wurden in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlicht.

Stammzellen haben die besondere Fähigkeit, ständig Kopien von sich selbst zu produzieren und differenzierte Zellen mit spezialisierten Funktionen hervorzubringen.

Neurale Stammzellen (NSCs) sind für den Aufbau des Gehirns während der Embryonalentwicklung verantwortlich und bilden alle Zellen des zentralen Nervensystems, einschließlich der Neuronen.

Fähigkeit zur Neurogenese nimmt mit dem Alter ab

Überraschenderweise bleiben neurale Stammzellen in bestimmten Hirnregionen auch nach der vollständigen Ausbildung des Gehirns erhalten und können lebenslang neue Nervenzellen bilden.

Dieses biologische Phänomen, das als adulte Neurogenese bezeichnet wird, ist für bestimmte Funktionen wie Lernen und Gedächtnis wichtig. Im erwachsenen Gehirn werden diese Stammzellen jedoch ruhend oder „schlafend“ und verlieren ihre Fähigkeit zur Erneuerung und Differenzierung.

Regeneration von Nervenzellen im Gehirn

Mit zunehmendem Alter nimmt die Neurogenese daher deutlich ab. Die Forscher Prof. Jean-Claude Martinou und Prof. Marlen Knobloch haben nun einen Stoffwechselmechanismus entdeckt, der es erwachsenen Nervenzellen ermöglicht, sich wieder zu regenerieren.

  • Die Wissenschaftler an der Universität Genf und der Universität Lausanne fanden heraus, dass die Mitochondrien, die energieproduzierenden Organellen in den Zellen, an der Regulierung des Aktivierungsgrads von adulten NSCs (neuronalen Stammzellen) beteiligt sind.

Der mitochondriale Pyruvat-Transporter (MPC), ein Proteinkomplex, der bereits vor vielen Jahren in der Gruppe von Professor Martinou entdeckt wurde, spielt bei dieser Regulierung eine besondere Rolle.

Durch seine Aktivität wird beeinflusst, welche Stoffwechseloptionen eine Zelle nutzen kann. Wenn die Wissenschaftler die Stoffwechselwege kennen, die aktive Zellen von ruhenden Zellen unterscheiden, können sie ruhende Zellen aufwecken, indem sie ihren mitochondrialen Stoffwechsel modifizieren.

Neu gebildete Nervenzellen im Gehirn von Erwachsenen

Durch die Verwendung chemischer Inhibitoren oder die Erzeugung von Mäusen mit Mutationen des Mpc1-Gens ist es gelungen die Aktivität der mitochondriale Pyruvat-Transporter zu blockieren.

  • Mit diesen pharmakologischen und genetischen Ansätzen gelang es den Wissenschaftlern, schlafende neurale Stammzellen zu aktivieren und so neue Neuronen im Gehirn erwachsener und sogar gealterter Mäuse zu erzeugen.

Mit dieser Studie konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die Umleitung von Stoffwechselwegen den Aktivitätszustand erwachsener neuraler Stammzellen und damit die Anzahl der neu gebildeten Nervenzellen direkt beeinflussen kann.

Diese Ergebnisse werfen den Studienautoren zufolge ein neues Licht auf die Rolle des Zellstoffwechsels bei der Regulierung der Neurogenese. Langfristig könnten diese Ergebnisse zu potenziellen Behandlungsmöglichkeiten für Krankheiten wie Depression oder neurodegenerative Erkrankungen führen, so die Wissenschaftler.

Hirninfektion: Wie Bakterien ins Gehirn eindringen

Eine von Forschern der Harvard Medical School geleitete Studie beschreibt die schrittweise Kaskade, die es Bakterien ermöglicht, die schützenden Schichten des Gehirns – die Hirnhäute – zu durchdringen und eine Hirninfektion oder Meningitis, eine sehr tödliche Krankheit, zu verursachen.

  • Die drei Hirnhäute Dura mater, Arachnoidea und Pia mater sind drei eng aneinander liegende Hüllen, die das menschliche Gehirn umgeben. Zwischen den drei Schichten befinden sich Hirnflüssigkeit (Liquor) und Blutgefäße. Die Hirnhäute schützen das Gehirn vor mechanischen Einflüssen und großen Temperaturschwankungen.

Die an Mäusen durchgeführten und in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichte Forschungsarbeit zeigt, dass die Bakterien die Nervenzellen in den Hirnhäuten nutzen, um die Immunreaktion zu unterdrücken, so dass sich die Infektion im Gehirn ausbreiten kann.

Laut Studienleiter Isaac Chiu, Associate Professor für Immunologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School, wurde eine Neuro-Immun-Achse an den schützenden Grenzen des Gehirns identifiziert, die von den Bakterien gekapert wird, um eine Infektion zu verursachen – ein geschickter Schachzug, der das Überleben der Bakterien sichert und zu einer weit verbreiteten Krankheit führt.

Die Studie identifiziert zwei Schlüsselakteure in dieser molekularen Kette von Ereignissen, die zu einer Infektion führen – eine chemische Substanz, die von Nervenzellen freigesetzt wird, und einen Rezeptor auf Immunzellen, der durch diese Substanz blockiert wird.

  • Die Experimente der vorliegenden Forschungsarbeit zeigen, dass die Blockade eines der beiden Faktoren die Kaskade unterbrechen und die bakterielle Invasion verhindern kann.

Sollten sich diese Erkenntnisse in weiteren Forschungsarbeiten bestätigen, könnten sie zu dringend benötigten Therapien für diese schwer zu behandelnde Krankheit führen, die bei den Überlebenden oft zu schweren neurologischen Schäden führt.

Solche Therapien würden auf die kritischen frühen Stadien der Infektion abzielen, bevor sich die InfektionIst es eine Halsentzündung oder eine Streptokokken Infektion? tief im Gehirn ausbreiten können.

Die Hirnhaut ist die letzte Gewebeschranke, bevor Krankheitserreger in das Gehirn eindringen. Deshalb muss man sich bei der Behandlung darauf konzentrieren, was in diesem Grenzgewebe passiert, erklärt Felipe Pinho-Ribeiro, Erstautor der Studie, der jetzt Assistant Professor an der Washington University in St. Louis ist.

Bakterielle Meningitis braucht neue Therapien

Nach Angaben der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention treten jedes Jahr weltweit mehr als 1,2 Millionen Fälle von bakterieller Meningitis auf. Ohne Behandlung sterben 7 von 10 Erkrankten.

Die derzeitigen Therapien – Antibiotika, die Bakterien abtöten, und Steroide, die infektionsbedingte Entzündungen eindämmen – können die schlimmsten Folgen der Krankheit nicht verhindern, vor allem, wenn die Behandlung aufgrund von Verzögerungen bei der Diagnose erst spät eingeleitet wird.

  • Entzündungshemmende Steroide neigen dazu, die Immunität zu unterdrücken, was den Schutz weiter schwächt und die Ausbreitung der Infektion begünstigt.

Die Ärzte müssen also ein empfindliches Gleichgewicht finden: Sie müssen die hirnschädigende Entzündung mit Steroiden eindämmen und gleichzeitig darauf achten, dass die immunsuppressiven Medikamente die körpereigene Abwehr nicht weiter schwächen.

Der Bedarf an neuen Behandlungsmethoden wird durch das Fehlen eines universellen Impfstoffs gegen Meningitis noch verstärkt. Viele Arten von Bakterien können Meningitis verursachen, und es ist nicht praktikabel, einen Impfstoff gegen alle möglichen Erreger zu entwickeln.

Die derzeitigen Impfstoffe schützen nur gegen einige der häufigsten Bakterien, die Meningitis verursachen können. Die Impfung wird nur für bestimmte Bevölkerungsgruppen empfohlen, die ein hohes Risiko für eine bakterielle Meningitis haben. Außerdem lässt der Impfschutz nach einigen Jahren nach.

Wie Bakterien mit dem Nerven- und Immunsystem interagieren und wie das Zusammenspiel von Nerven- und Immunzellen eine Krankheit auslösen oder abwehren kann, beschäftigt Chiu und seine Kollegen schon lange.

  • Frühere Forschungsarbeiten unter Chius Leitung haben gezeigt, dass die Interaktion zwischen Nervenzellen und Immunzellen bei bestimmten Formen der Lungenentzündung und bei fleischzerstörenden bakteriellen Infektionen eine Rolle spielt.

Dieses Mal konzentrierten sich Chiu und Pinho-Ribeiro auf Meningitis, eine weitere Erkrankung, bei der sie vermuteten, dass die Beziehung zwischen Nerven- und Immunsystem eine Rolle spielt.

Die Hirnhäute sind drei übereinander liegende Membranen, die das Gehirn und das Rückenmark umhüllen und das zentrale Nervensystem vor Verletzungen, Schäden und Infektionen schützen.

Die äußerste der drei Schichten – die Dura mater – enthält Schmerzneuronen, die Signale wahrnehmen. Diese Signale können mechanischer Druck sein – stumpfe Gewalteinwirkung bei einem Aufprall – oder Giftstoffe, die über den Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem gelangen. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf diese äußerste Schicht als Ort der ersten Interaktion zwischen den Bakterien und dem schützenden Grenzgewebe.

  • Neuere Forschungen haben gezeigt, dass die Dura mater auch eine Fülle von Immunzellen beherbergt und dass Immunzellen und Nervenzellen direkt nebeneinander liegen – ein Hinweis, der Chius und Pinho-Ribeiros zu ihrer Arbeit veranlasste.

Was genau passiert in der Hirnhaut, wenn Bakterien eindringen? Wie interagieren sie mit den dort ansässigen Immunzellen? Diese Fragen sind nach Ansicht der Forscherinnen und Forscher noch nicht ausreichend geklärt.

Wie Bakterien die Schutzschichten des Gehirns überwinden

In der aktuellen Studie konzentrierten sich die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf zwei Erreger – Streptococcus pneumoniae und Streptococcus agalactiae, die häufigsten Verursacher bakterieller Hirnhautentzündungen beim Menschen.

In einer Reihe von Experimenten fanden die Forschenden heraus, dass die Erreger, sobald sie die Hirnhäute erreicht haben, eine Kette von Ereignissen auslösen, die zu einer ausgedehnten Infektion führen.

  • Zunächst stellten die Forschenden fest, dass die Bakterien ein Gift freisetzen, das Schmerzneuronen in der Hirnhaut aktiviert.

Die Aktivierung von Schmerzneuronen durch bakterielle Toxine, so die Forscher, könnte die heftigen und intensiven Kopfschmerzen erklären, die ein Markenzeichen der Meningitis sind. Die aktivierten Nervenzellen schütten dann den Signalstoff CGRP aus.

  • Der Botenstoff CGRP bindet an den Immunzellrezeptor RAMP1. RAMP1 kommt besonders häufig auf der Oberfläche von Immunzellen, den Makrophagen, vor.

Sobald die Chemikalie an den Rezeptor bindet, wird die Immunzelle wirksam ausgeschaltet. Unter normalen Bedingungen greifen Makrophagen, sobald sie Bakterien entdecken, diese sofort an, zerstören sie und verschlingen sie.

  • Makrophagen senden auch Notsignale an andere Immunzellen, um eine zweite Verteidigungslinie zu bilden.

Die Experimente des Forscherteams zeigten, dass CGRP, wenn es freigesetzt wird und an den RAMP1-Rezeptor auf den Makrophagen bindet, diese Immunzellen daran hindert, andere Immunzellen um Hilfe zu bitten.

  • Als Folge vermehrten sich die Bakterien und verursachten eine weit verbreitete Infektion.

Um zu überprüfen, ob die bakterielle Aktivierung der Schmerzneuronen der entscheidende erste Schritt war, um die Immunabwehr des Gehirns auszuschalten, untersuchten die Forscher, was in infizierten Mäusen ohne Schmerzneuronen passierte.

Mäuse ohne Schmerzneuronen entwickelten weniger schwere Hirninfektionen, wenn sie mit zwei Arten von Bakterien infiziert wurden, von denen bekannt ist, dass sie Meningitis verursachen.

Die Experimente zeigten, dass die Hirnhäute dieser Mäuse eine große Anzahl von Immunzellen enthielten, die die Bakterien bekämpften.

Im Gegensatz dazu zeigten die Hirnhäute von Mäusen mit intakten Schmerzneuronen eine schwache Immunreaktion und viel weniger aktivierte Immunzellen, was darauf hindeutet, dass die Neuronen von den Bakterien gekapert werden, um den Immunschutz zu untergraben.

Zur Bestätigung, dass CGRP tatsächlich das aktivierende Signal ist, verglichen die Forscher die CGRP-Werte im Hirnhautgewebe von infizierten Mäusen mit intakten Schmerzneuronen und im Hirnhautgewebe von Mäusen ohne Schmerzneuronen.

Die Gehirnzellen der Mäuse ohne Schmerzneuronen wiesen kaum nachweisbare CGRP-Spiegel und nur wenige Anzeichen für die Anwesenheit von Bakterien auf. Im Gegensatz dazu wiesen die Hirnhautzellen von infizierten Mäusen mit intakten Schmerzneuronen deutlich erhöhte CGRP-Werte und mehr Bakterien auf.

In einem weiteren experimentellen Ansatz blockierten die Forscher den RAMP1-Rezeptor mit einer Chemikalie, die ihn an der Kommunikation mit CGRP hindert, einer Substanz, die von aktivierten Schmerzneuronen freigesetzt wird.

Der RAMP1-Blocker wirkte sowohl als vorbeugende Behandlung vor der Infektion als auch als Behandlung nach der Infektion.

Mäuse, die mit RAMP1-Blockern vorbehandelt wurden, hatten weniger Bakterien in der Hirnhaut. Ebenso zeigten Mäuse, die einige Stunden nach der Infektion und danach regelmäßig RAMP1-Blocker erhielten, im Vergleich zu unbehandelten Tieren weniger Symptome und waren besser in der Lage, die Bakterien zu eliminieren.

Ein Weg zu neuen Therapien

Die experimentellen Versuche deuten darauf hin, dass Medikamente, die entweder CGRP oder RAMP1 blockieren, die Immunzellen in die Lage versetzen könnten, ihre Aufgabe richtig zu erfüllen und die Immunabwehr des Gehirns zu stärken.

Wirkstoffe, die CGRP und RAMP1 blockieren, finden sich in zahlreichen Medikamenten zur Behandlung von Migräne, einer Erkrankung, von der man annimmt, dass sie ihren Ursprung in der obersten Schicht der Hirnhaut, der Dura mater, hat.

Die Frage ist: Könnten diese Verbindungen die Grundlage für neue Medikamente zur Behandlung von Hirnhautentzündungen bilden? Eine Frage, die nach Ansicht der Forschenden weiter untersucht werden sollte.

Quellen

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