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Der Darm trainiert das Immunsystem zum Schutz des Gehirns vor Meningitis und anderen Infektionskrankheiten

Universität Cambridge: Der Darm trainiert das Immunsystem zum Schutz des Gehirns vor Meningitis und anderen Infektionskrankheiten

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Ein Beitrag der Medizin Doc Redaktion vom 9. November 2020

Gut entwickelte Immunzellen an den Rändern des Zentralen Nervensystems schützen vor Meningitis und anderen Infektionskrankheiten

Die Membranen, die unser Gehirn umgeben, befinden sich in einem nicht enden wollenden Kampf gegen tödliche Infektionen. Ständig versuchen Keime, sich den wachenden Immunzellen zu entziehen und an einer speziellen Schutzbarriere, den Hirnhäuten, vorbei zu gelangen. In einer Studie an Mäusen und menschlichem Autopsiegewebe haben Forscher der National Institutes of Health und der Universität Cambridge gezeigt, dass einige dieser Immunzellen darauf trainiert sind, diese Infektionen zu bekämpfen, indem sie sich zunächst im Darm aufhalten.

Dieses Ergebnis eröffnet ein neues Gebiet der Neuroimmunologie, denn es zeigt, dass im Darm gebildete Antikörper produzierende Zellen Regionen bewohnen und verteidigen, die das zentrale Nervensystem umgeben, so die Forscher. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Das zentrale Nervensystem (ZNS) wird sowohl durch eine Drei-Membran-Barriere, die als Meningen bezeichnet wird, als auch durch Immunzellen innerhalb dieser Membranen vor Krankheitserregern geschützt. Das zentrale Nervensystem wird auch vom Rest des Körpers durch spezialisierte Blutgefässe abgeschottet, die durch die Blut-Hirn-Schranke dicht verschlossen sind. Dies ist jedoch in der Dura mater, der äußersten Schicht der Hirnhaut, nicht der Fall.

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Die Blutgefässe in diesem Abschnitt sind nicht verschlossen, und grosse venöse Strukturen, die als Sinus bezeichnet werden, transportieren langsam fliessendes Blut zurück zum Herzen. Die Kombination aus langsamer Durchblutung und der Nähe zum Gehirn erfordert einen starken Immunschutz, um mögliche Infektionen auf ihrem Weg zu stoppen.

Das Immunsystem hat stark in die Dura mater investiert, so die Forscher. Die venösen Nebenhöhlen innerhalb der Dura wirken wie Abflussbehälter und sind daher ein Ort, an dem sich Krankheitserreger ansammeln und möglicherweise ins Gehirn gelangen können. Den Studienautoren zufolge macht es Sinn, dass das Immunsystem in diesem anfälligen Bereich sozusagen sein Lager aufschlagen würde.

In dieser Studie arbeitete das Team von Dr. Dorian McGavern, Senior Investigator bei NINDS und Co-Senior-Autor der Studie, mit Forschern in einem Labor unter der Leitung von Dr. Menna R. Clatworthy, Universität Cambridge, Grossbritannien, zusammen, um zu untersuchen, welche Immunzelltypen sich in den äußeren Schichten der Hirnhaut von Mäusen und Menschen befinden.

Was die wissenschaftler entdeckten, war ziemlich überraschend: Es gab viele Immunzellen, die zuvor zur Herstellung von Antikörpern gegen bestimmte Mikroben ausgebildet worden waren. Diese Antikörper-produzierenden Zellen, die so genannten IgA-Zellen, finden sich typischerweise in anderen Barrieren wie den Schleimhäuten des Bronchialbaums der Lunge und des Darms.

Dieser Befund war völlig unerwartet, da vor der Studie nicht nachgewiesen worden war, dass sich IgA-Zellen unter stationären Bedingungen in der Dura mater befinden.

Im Vergleich zu normalen Kontrollmäusen stellten die Forscher fest, dass keimfreie Mäuse, die über kein eigenes Mikrobiom verfügen, fast keine IgA-Zellen in ihren Hirnhäuten hatten. Sie rekonstituierten dann den Darm dieser Mäuse mit Mikroben, die sich nicht woanders hinbewegen konnten, und zeigten, dass das Netzwerk der meningealen IgA-Zellen vollständig wiederhergestellt war. Dies geschah nicht, als die Haut keimfreier Mäuse mit verschiedenen Mikroben rekonstituiert wurde, was darauf hindeutet, dass Bakterien im Darm für die Bildung meningealer IgA-Zellen wichtig waren.

Der nächste Schritt war die weitere Bestätigung der Darmherkunft von Zellen in den Hirnhäuten durch Betrachtung der IgA-DNA-Sequenzen. Es gibt wahrscheinlich Millionen verschiedener IgA-Sequenzen im ganzen Körper, die bereit sind, eine Vielzahl von Bedrohungen zu erkennen. Wenn zwei dieser Sequenzen übereinstimmen, deutet dies darauf hin, dass die beiden zu vergleichenden Zellen aus derselben Quelle stammen.

Als die Forscher die DNA-Sequenzen von IgA-Zellen, die in den Hirnhäuten gefunden wurden, mit denen aus einem sehr kurzen Darmabschnitt verglichen, fanden sie eine mehr als 20-prozentige Überlappung zwischen den beiden – eine weitaus größere Überlappung, als durch Zufall möglich wäre.

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Es ist wirklich bemerkenswert, dass in einem so kleinen Darmstück eine so große Überlappung mit Zellen in den Hirnhäuten zu sehen sind, so die Wissenschaftler. Diese Daten liefern nach Meinung der Forscher überzeugendere Beweise dafür, dass das Gehirn durch Immunzellen geschützt wird, die im Darm gebildet werden.

Wie im Gehirn wird auch im Darm die Darmschleimhaut versiegelt, um ein Austreten des Darminhalts in den Körper zu verhindern. Wenn die Darmschleimhaut durchbrochen wird, kommt es zu einer erheblichen Entzündung und Aktivierung des Immunsystems. Als die Forscher in dieser Studie absichtlich die Darmschleimhaut durchbrachen, sahen sie eine signifikante Reaktion in der Hirnhaut, um sich gegen die Anwesenheit von Mikroben im Blut zu verteidigen.

Die Forscher untersuchten auch die Rolle, die IgA-Zellen beim Schutz des Gehirns vor bekannten Infektionen spielen, indem sie eine fluoreszierende Version eines Pilzes injizierten, die unter normalen Bedingungen zu einer starken Reaktion der IgA-Zellen in den Hirnhäuten führt, die den Pilz ähnlich wie Bakterien einfängt. Bei Mäusen, die entweder durch genetische Manipulation oder durch die Anwendung eines Abreicherungsmittels im Schädel (so dass nur meningeale IgA-Zellen betroffen waren) keine IgA-Zellen mehr hatten, fand der Pilz jedoch seinen Weg in das Hirngewebe, was bei allen behandelten Mäusen tödliche Folgen hatte.

Durch einfaches Entfernen der IgA-Zellen aus den Hirnhäuten und ohne Beeinträchtigung anderer Immunzellen entwickelte sich dieser Pilz den Forschern zufolge von einem kontrollierten Erreger zu einer tödlichen Hirninfektion, was deutlich die Bedeutung der lokalen Immunantwort zeigt.

Die Antikörper-sezernierenden Zellen in diesen Nebenhöhlen warten nicht darauf, dass die Infektion aktiv wird, sondern produzieren in Erwartung fremder Krankheitserreger ständig Antikörper. Dieser “always on”-Prozess ist ein weiteres Mittel, mit dem diese hochempfindliche Region durch das Immunsystem geschützt wird, so die Autoren der Studie.

Bei der Behandlung von Mäusen mit Antibiotika kam es zu einem Rückgang der Zahl der IgA-Zellen in den Hirnhäuten, was darauf hindeutet, dass die Abnahme der Mikroben im Körper, selbst für kurze Zeit, die Fähigkeit des Immunsystems, auf eine Infektion zu reagieren, verringert. Ebenso wäre zu erwarten, dass Veränderungen im Mikrobenmilieu – zum Beispiel aufgrund einer Änderung der regionalen Ernährung – die Zusammensetzung der IgA-Zellen beeinflussen, da sich das System kontinuierlich anpasst.

(Quellen: NIH / Nature, References: Fitzpatrick, Z et al. Gut-educated IgA plasma cells defend the meningeal venous sinuses. Nature. November 4, 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2886-4 )

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