Alzheimer und Parkinson

Parkinson und Alzheimer: Neurodegenerative Erkrankungen können durch eine Störung des Proteintransports in Neuronen entstehen

Alzheimer- und Parkinson-Forschung – Alle neurodegenerativen Erkrankungen haben einen gemeinsamen Nenner: das Auftreten von Proteinklumpen im Gehirn wie Amyloid-beta-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit und Alpha-Synuklein-Aggregate bei der Parkinson-Krankheit. Die Grundursache für diese Ansammlung war schwer zu lokalisieren, aber Wissenschaftler der Rockefeller Universität haben einen wahrscheinlichen Verursacher identifiziert, was wiederum einen neuen Weg für die Entwicklung von Behandlungen eröffnet.

In zwei Studien an Fliegen und Mäusen entdeckten die Forscher, dass das Problem in dem System liegt, das Proteasomen (Proteinkomplexe) zu bestimmten Stellen innerhalb einer Zelle transportiert.

“Dies ist die erste Studie, die einen Mechanismus findet, durch den die Proteasomen zu den Nervenenden bewegt werden, um ihre Aufgabe zu erfüllen. Wenn dieser Mechanismus gestört wird, gibt es schwerwiegende Folgen für die Funktion und das langfristige Überleben von Nervenzellen”, sagt Prof. Hermann Steller von der Rockefeller Universität.

Proteasome werden im Zellkörper eines Neurons hergestellt und müssen über weite Strecken transportiert werden, um die Nervenenden zu erreichen, an denen sich das Neuron mit anderen Zellen verbindet – in einigen Fällen eine Reise von mehr als einem Meter. Wenn Proteasomen ihr Ziel nicht erreichen, gerät die Zelle in Aufruhr.

Anstatt abgebaut zu werden, hängen beschädigte Proteine an diesen Stellen lange genug herum, um mit anderen Bindungspartnern zu interagieren, Aggregate zu bilden und die Zellfunktion zu stören, so die Forscher. Das führt im Laufe der Zeit zu einer Degeneration der Nervenfasern und letztlich zum Zelltod.

 

Als Prof. Steller und sein Team begannen, das Proteasom-Transportsystem in Fruchtfliegen zu erforschen, identifizierten sie ein Protein namens PI31, das eine entscheidende Rolle bei der Verladung der Proteasomen auf die Zellkomponenten spielt, die sie transportieren. In dem in Developmental Cell veröffentlichten Beitrag legen Sie dar, dass PI31 die Bindung erhöht und die Bewegung von Proteasomen mit Zellmotoren fördert. Ohne sie wird der Transport gestoppt. Das ist sowohl bei Flug- als auch bei Mausneuronen der Fall, was darauf hindeutet, dass der Transportmechanismus bei vielen Arten üblich ist.

In Zusammenarbeit mit dem Labor von Mary Beth Hatten generierten die Wissenschaftler Mäuse, deren PI31-Gen in zwei Gruppen von Gehirnzellen mit besonders langen Verlängerungen ausgeschaltet wurde. In der Forschung, die in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, fanden sie heraus, dass Proteasomen ohne PI31 nicht reisen können, was zu abnormen Proteingehalten an den Spitzen neuronaler Zweige führt. Die PI31-mangelnden Neuronen sahen auch seltsam aus, sowohl in Bezug auf ihre Zweige als auch auf ihre Synapsen, die Strukturen, in denen sich Zweige von zwei Neuronen verbinden.

Vor allem diese strukturellen Veränderungen wurden mit zunehmendem Alter immer gravierender. Die Inaktivierung von PI31 in diesen Neuronen erinnerte an die schweren Verhaltens- und anatomischen Defekte, die wir bei einigen menschlichen neurogenerativen Erkrankungen sehen, so die Wissenschaftler.

Therapiemöglichkeiten

Es gibt noch weitere Gründe, die darauf hindeuten, dass die Ergebnisse des Labors die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimer und Parkinson beeinflussen könnten. So wurden etwa Mutationen in einem menschlichen Gen namens PARK15, das für die PI31-Aktivität entscheidend ist, in einer schweren Form der früh einsetzenden Parkinson-Krankheit identifiziert; und Mutationen im PI31-Gen selbst wurden mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.

Steller und sein Team arbeiten nun daran, festzustellen, ob PI31 oder Moleküle, die seine Aktivität beeinflussen, lebensfähige Wirkstofftargets sind. Besonders überzeugend ist die Tatsache, dass PI31 in die frühen Phasen der Degeneration von Nervenzellen involviert zu sein scheint, da es bedeuten könnte, dass Medikamente, die dieses Protein blockieren, das Potenzial haben könnten, Hirnschäden frühzeitig zu stoppen.

Was die eigentliche Ursache für die Degeneration des Gehirns betrifft, so glaubt Steller, dass die Bildung von Aggregaten wahrscheinlich nicht der direkte Krankheitsmechanismus ist, sondern ein Symptom für größere Probleme. Die Arbeit der Forscher deutet darauf hin, dass es wirklich mit einem lokalen Defekt in Proteasomen beginnt, was dazu führt, dass Proteine, die für die Nervenfunktion entscheidend sind, nicht abgebaut werden. Diese unverdauten Proteine bilden anschließend Aggregate und aktivieren zusätzliche Schadenskontrollwege. “Aber letztendlich sind diese Clearance-Systeme überfordert, was zu einem langsamen, aber stetigen Fortschreiten zu einer nachweisbaren Krankheit führt”, so Steller.

Die Forscher wollen nun untersuchen, wie sie den Transportweg stimulieren können, um Proteasomen an die distalen Zweige abzugeben – eine Arbeit, von der sie glauben, dass sie einen breiten Einfluss auf die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie zum Beispiel Alzheimer und Parkinson haben könnte.

Dieser Beitrag beschäftigt sich mit einem medizinischen Thema, einem Gesundheitsthema oder einem oder mehreren Krankheitsbildern. Dieser Artikel dient nicht der Selbst-Diagnose und ersetzt auch keine Diagnose durch einen Arzt oder Facharzt. Bitte lesen und beachten Sie hier auch den Hinweis zu Gesundheitsthemen!

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