Parkinson und Alzheimer: Neurodegenerative Erkrankungen können durch eine Störung des Proteintransports in Neuronen entstehen

Alzheimer-Demenz-Forschung, Gesundheitsnews, Medizin und Forschung

Torsten Lorenz, aktualisiert am 5. November 2023, Lesezeit: 5 Minuten

Alzheimer- und Parkinsonforschung

Bei allen neurodegenerativen Erkrankungen gibt es einen gemeinsamen Nenner: das Auftreten von Proteinklumpen im Gehirn, wie Amyloid-beta-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit und Alpha-Synuclein-Aggregate bei der Parkinson-Krankheit.

Ursache für Amyloid-beta-Plaques und Alpha-Synuclein-Aggregate

Die Ursache für diese Verklumpungen war bisher schwer zu lokalisieren, doch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Rockefeller University haben einen wahrscheinlichen Verursacher identifiziert, der einen neuen Weg für die Entwicklung von Therapien eröffnet.

In zwei Studien an Fliegen und Mäusen entdeckten die Forschenden, dass das Problem im System liegt, das Proteasomen (Proteinkomplexe) an bestimmte Orte in der Zelle transportiert.

Mit dieser Studie wurde laut Professor Hermann Steller von der Rockefeller University zum ersten Mal ein Mechanismus gefunden, mit dem die Proteasomen zu den Nervenenden transportiert werden, um dort ihre Aufgabe zu erfüllen. Wenn dieser Mechanismus gestört ist, hat dies schwerwiegende Folgen für die Funktion und das langfristige Überleben von Nervenzellen, so der Wissenschaftler.

Proteasomen werden im Zellkörper einer Nervenzelle produziert und müssen über weite Strecken transportiert werden, um die Nervenenden zu erreichen, an denen sich die Nervenzelle mit anderen Zellen verbindet. Erreichen die Proteasomen ihr Ziel nicht, gerät die Zelle in Aufruhr.

Statt abgebaut zu werden, hängen die beschädigten Proteine lange genug an diesen Stellen herum, um mit anderen Bindungspartnern zu interagieren, Aggregate zu bilden und die Zellfunktion zu stören, so die Forscher. Mit der Zeit führt dies zur Degeneration der Nervenfasern und schließlich zum Zelltod.

Als Prof. Steller und sein Team begannen, das Proteasom-Transportsystem in der Fruchtfliege zu untersuchen, identifizierten sie ein Protein namens PI31, das eine entscheidende Rolle bei der Beladung der Proteasomen mit den zellulären Komponenten spielt, die sie transportieren.

In ihrem Artikel, der in der Zeitschrift Developmental Cell veröffentlicht wurde, zeigen sie, dass PI31 die Bindung und Bewegung der Proteasomen mit den Zellmotoren verstärkt. Ohne PI31 wird der Transport gestoppt.

  • Dies ist sowohl bei Flug- als auch bei Mausneuronen der Fall, was darauf hindeutet, dass der Transportmechanismus in vielen Spezies gemeinsam ist.

In Zusammenarbeit mit dem Labor von Mary Beth Hatten erzeugten die Forschenden Mäuse, bei denen das PI31-Gen in zwei Gruppen von Gehirnzellen mit besonders langen Fortsätzen ausgeschaltet war. In ihren in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichten Forschungsergebnissen stellten sie fest, dass Proteasomen ohne PI31 nicht reisen können, was zu abnormalen Proteingehalten an den Enden neuronaler Verzweigungen führt.

Die Neuronen, denen PI31 fehlte, sahen auch anders aus, sowohl in Bezug auf ihre Verzweigungen als auch auf ihre Synapsen, die Strukturen, an denen sich die Verzweigungen zweier Neuronen verbinden.

Vor allem diese strukturellen Veränderungen nahmen mit zunehmendem Alter zu. Die Inaktivierung von PI31 in diesen Neuronen erinnerte an die schweren Verhaltens- und anatomischen Defekte, die bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen des Menschen beobachten zu sind, so die Wissenschaftler.

Therapiemöglichkeiten für neurodegenerative Erkrankungen

Es gibt noch weitere Gründe, die darauf hindeuten, dass die Forschungsergebnisse die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson beeinflussen könnten. So wurden Mutationen in einem menschlichen Gen namens PARK15, das für die Aktivität von PI31 entscheidend ist, bei einer schweren Form der früh einsetzenden Parkinson-Krankheit identifiziert, und Mutationen im PI31-Gen selbst wurden mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht.

Steller und sein Forschungsteam untersuchen nun, ob sich PI31 oder Moleküle, die seine Aktivität beeinflussen, als Angriffspunkte für Medikamente eignen. Besonders überzeugend ist die Tatsache, dass PI31 in den frühen Phasen der Degeneration von Nervenzellen beteiligt zu sein scheint, denn das könnte bedeuten, dass Medikamente, die dieses Protein blockieren, das Potenzial haben, Hirnschäden frühzeitig aufzuhalten.

Was die eigentliche Ursache der Hirndegeneration betrifft, so ist die Aggregatbildung nach Ansicht von Steller wahrscheinlich nicht der direkte Krankheitsmechanismus, sondern ein Symptom für größere Probleme.

Die Arbeiten der Forscher deuten darauf hin, dass es mit einem lokalen Defekt in den Proteasomen beginnt, der dazu führt, dass Proteine, die für die Nervenfunktion wichtig sind, nicht abgebaut werden.

Diese unverdauten Proteine bilden dann Aggregate und aktivieren zusätzliche Schadenskontrollwege. Irgendwann sind diese Abbausysteme aber überfordert, und es kommt zu einer langsamen, aber stetigen Progression hin zu einer nachweisbaren Erkrankung, so Steller.

  • Die Forscher wollen als nächstes untersuchen, wie sie den Transportweg so stimulieren können, dass die Proteasomen in die distalen Äste entlassen werden – eine Arbeit, von der sie sich weitreichende Auswirkungen auf die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson versprechen.

Quellen

  • Rockefeller University
  • Minis A, Rodriguez JA, Levin A, Liu K, Govek EE, Hatten ME, Steller H. The proteasome regulator PI31 is required for protein homeostasis, synapse maintenance, and neuronal survival in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Dec 3;116(49):24639-24650. doi: 10.1073/pnas.1911921116.

vgt


⊕ Dieser Beitrag wurde auf der Grundlage wissenschaftlicher Fachliteratur und fundierter empirischer Studien und Quellen erstellt und in einem mehrstufigen Prozess überprüft.

Wichtiger Hinweis: Der Beitrag beschäftigt sich mit einem medizinischen Thema, einem Gesundheitsthema oder einem oder mehreren Krankheitsbildern. Dieser Artikel dient nicht der Selbst-Diagnose und ersetzt auch keine Diagnose durch einen Arzt oder Facharzt. Bitte lesen und beachten Sie hier auch den Hinweis zu Gesundheitsthemen!

ADHS, Asthma und wirtschaftliche Not

ADHS, Asthma und wirtschaftliche Not

ADHS, Asthma und sozioökonomischer Status: Eine komplexe Beziehung. Erfahren Sie, wie diese Faktoren miteinander verknüpft sind....

Verbindung von Narzissmus und Aggression

Verbindung von Narzissmus und Aggression

Entdecken Sie, wie narzisstische Eigenschaften das aggressive Verhalten in alltäglichen Interaktionen beeinflussen....

Beziehung zwischen Ernährung und Gehirngesundheit

Beziehung zwischen Ernährung und Gehirngesundheit

Gehirngesundheit: Studie zeigt, dass abwechslungsreiche Ernährung die kognitive Funktion und Struktur des Gehirns beeinflussen kann....

Studie untersucht den Zusammenhang zwischen vorzeitiger Menopause und Sterblichkeit

Studie untersucht den Zusammenhang zwischen vorzeitiger Menopause und Sterblichkeit

Die vorzeitige Menopause und ihre Folgen für die Sterblichkeit, die Bedeutung regelmäßiger Untersuchungen und einer Hormontherapie....

Die Rolle von Kreatin bei traumatischem Stress

Die Rolle von Kreatin bei traumatischem Stress

PTBS / PTBD: Neue Forschungsergebnisse legen nahe, dass der Kreatinspiegel im Gehirn eine wichtige Rolle spielt....