ÜBERSICHT
Ursachen und Risikofaktoren von Alzheimer
Eine Studie der USC Leonard Davis School of Gerontology stellt die bisherigen Auffassungen darüber in Frage, wie die Anhäufung von Amyloid beta (Aβ) im Gehirn mit der Alzheimer-Krankheit zusammenhängt.
- Bislang wurde der Aufbau des Amyloid-Proteins mit der Alzheimer-bedingten Neurodegeneration in Verbindung gebracht.
Es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie das Protein mit der normalen Alterung des Gehirns zusammenhängt, sagte Universitätsprofessor Caleb Finch von der USC Leonard Davis School und leitender Autor der Studie (Die USC Leonard Davis School of Gerontology ist eine akademische Abteilung der University of Southern California in Los Angeles).
- Zur Untersuchung des Beta Amyloid-Gehalts in menschlichen Gehirnen analysierten die Forscher Gewebeproben sowohl von gesunden Gehirnen als auch von Gehirnen von Demenzkranken.
- Schwerere Alzheimer-Fälle wurden durch höhere Braak-Scores angezeigt, ein Maß dafür, wie weit die Anzeichen der Alzheimer-Pathologie im Gehirn verbreitet sind.
Bei der Analyse der Daten zeigte sich, dass ältere, kognitiv gesunde Gehirne ähnliche Mengen an auflösbarem, nicht fibrillärem Amyloid-Protein aufwiesen wie Gehirne von Alzheimer-Patienten.
Wie von den Forschern erwartet, wiesen die Gehirne von Alzheimer-Patienten jedoch höhere Mengen an unlöslichen Beta Amyloid-Fibrillen auf, der Form des Amyloid-Proteins, die sich zu den für die Krankheit typischen markanten „Plaques“ aggregiert, wie Max Thorwald, Erstautor der Studie und Postdoktorand an der USC Leonard Davis School, erklärte.
- Laut Finch und Thorwald widerlegen die Forschungsergebnisse die Vorstellung, dass eine höhere Menge an Amyloid-Protein im Allgemeinen die Ursache für Alzheimer ist.
Vielmehr könnte der Anstieg des löslichen Beta Amyloid eine allgemeine, altersbedingte Veränderung im Gehirn sein, die nicht spezifisch für Alzheimer ist, während höhere Mengen an fibrillärem Amyloid ein besserer Indikator für eine schlechtere Gehirngesundheit zu sein scheinen.
Das wichtigere Problem bei der Alzheimer-Krankheit ist nicht einfach eine erhöhte Produktion des Aβ-Proteins, sondern möglicherweise eine verminderte Fähigkeit, das Protein effektiv abzubauen und die Bildung von Plaque-bildendem fibrillärem Amyloid zu verhindern, so die Autoren der Studie.
- Nach Ansicht von Thorwald unterstützen diese Befunde die Verwendung von aggregiertem oder fibrillärem Amyloid als Biomarker für Alzheimer-Behandlungen.
In dem Bereich, in dem die Amyloidverarbeitung stattfindet, stehen weniger Vorläufer und Enzyme für die Verarbeitung zur Verfügung, was darauf hindeuten könnte, dass die Beseitigung von Amyloid ein zentrales Problem bei der Entstehung von Alzheimer darstellt.
- Die Zunahme des Amyloidspiegels findet im frühen Erwachsenenalter statt und ist je nach Gehirnregion unterschiedlich.
Weiterführende Studien, einschließlich solcher, die Medikamente zum möglichen Abbau von Amyloid untersuchen, sollten Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung sowohl bei gesunden Menschen als auch bei Alzheimer-Patienten eines breiten Altersspektrums umfassen, um festzustellen, wie und wo sich die Verarbeitung und der Abbau von Beta Amyloid im Gehirn im Laufe der Zeit verändern, so der Wissenschaftler weiter.
Während des Alterungsprozesses in menschlichen Gehirnen wird in der frontalen Hirnrinde mehr Amyloid produziert als im Kleinhirn, was mit den Alzheimer-ähnlichen Pathologien im späteren Leben zusammenfällt, so Thorwald.
Im Rahmen künftiger Forschungsprojekte sollte Amyloid im Laufe des Lebens sowohl bei kognitiv normalen als auch bei Alzheimer-Patienten untersucht werden, und zwar sowohl im Hinblick auf die Modulation der Amyloid-Verarbeitung als auch auf die Entfernung von Amyloid durch monoklonale Antikörper, die derzeit in klinischen Studien zur Alzheimer-Behandlung eingesetzt werden.
- Erkenntnisse darüber, wie das Gehirn Proteine wie Aβ verarbeitet und beseitigt, könnten wichtige Einblicke in die Alzheimer-Krankheit und ihre Ursachen liefern.
Nach Aussage von Finch treten nur in sehr wenigen Fällen von Demenz Amyloid-Plaques, das heißt Anhäufungen von Aβ-Protein, als einzige Pathologie im Gehirn der betroffenen Patienten auf.
Vielmehr treten in der Mehrzahl der Fälle kompliziertere Gewebeanomalien auf, von der Anhäufung weiterer Proteinarten bis hin zu kleinen Blutungen im Gehirn: Das alternde Gehirn ist ein regelrechter Dschungel, so die Forscher.
- Die Studie wurde in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift Alzheimer’s and Dementia veröffentlicht.
Zu den Co-Autoren gehören neben Finch und Thorwald auch Justine Silva und Elizabeth Head von der University of California, Irvine.
Entzündungsauslöser als neuer Anhaltspunkt für Alzheimer
Wissenschaftler des University of Texas Health Science Center at San Antonio berichten, dass ein Entzündungsauslöser, wie er bei Virusinfektionen auftritt, bei Alzheimer und der progressiven supranukleären Lähmung, einer seltenen Hirnstörung, erhöht ist.
- Bei den beiden genannten Erkrankungen identifizierten die Forscher einen neuen Auslöser für Entzündungen im Gehirn.
Die Alzheimer-Krankheit und die progressive supranukleäre Lähmung sind durch toxische Ablagerungen des Tau-Proteins gekennzeichnet. Die Forschungsergebnisse zeigen, dass Tau-induzierte „springende Gene“ – die sich an andere Stellen im Genom verlagern oder kopieren können – doppelsträngige RNA bilden.
- Diese abnorme RNA (Ribonucleic acid, Ribonukleinsäuren; RNS) ahmt den Entzündungsauslöser nach, der auch bei Virusinfektionen vorhanden ist.
Transponierbare Elemente – die so genannten springenden Gene – sind ein neuer Bereich, der für das Verständnis von Morbus Alzheimer von Interesse ist. Neben ihrer Fähigkeit, zu springen, liefert diese Studie auch neue Erkenntnisse darüber, wie sie den Krankheitsprozess vorantreiben können, erklärt Elizabeth Ochoa von der University of Texas Health Science Center at San Antonio (UT Health San Antonio) und Autorin der Studie.
- Für das Immunsystem sehen diese doppelsträngigen RNAs wie ein Virus aus, obwohl die springenden Gene ein Teil unseres normalen Genoms sind.
Nachgewiesen wurde die Anhäufung doppelsträngiger RNA in postmortalem Hirngewebe von Alzheimerpatienten und Patienten mit progressiver supranukleärer Lähmung sowie in Gehirnen von Maus- und Fruchtfliegenmodellen der Tauopathie.
Laut Dr. Bess Frost, Associate Professor an der UT Health San Antonio fanden die Forschenden beträchtliche Ablagerungen von doppelsträngiger RNA in Astrozyten, Zellen, die den Stoffwechsel der Neuronen unterstützen, Neurotransmitter regulieren und die Integrität der Blut-Hirn-Schranke aufrechterhalten.
- Mit zunehmendem Alter und bei Krankheiten reagieren Astrozyten auf Verletzungen und Störungen der neuronalen Umgebung, so die Wissenschaftlerin.
Die Forschungsergebnisse öffnen die Autoren der Studie zufolge neue Türen für das Verständnis der Astrozytenbiologie und ihrer Rolle bei der Kontrolle transponierbarer Elemente.
- Bei Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen kommt es zu einem fortschreitenden Verlust von Neuronen, also von Zellen des zentralen Nervensystems.
Um die Fragen zu doppelsträngiger RNA und Entzündungen im Gehirn möglichst schnell zu klären, führten die Forscher Experimente an Fruchtfliegen durch.
Wie Ochoa sagte, untersuchten die Wissenschaftler auch Hirngewebe von Mausmodellen und von postmortalen menschlichen Gehirnen, die von Tauopathie betroffen sind, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse unserer Experimente mit Fruchtfliegen auch für Krankheiten bei Säugetieren relevant sind.
Da die Autoren dieser Forschungsarbeit derzeit die Aktivierung von springenden Genen in einer lokalen klinischen Phase-II-Studie für Patientinnen und Patienten mit Morbus Alzheimer in Angriff nehmen, sei es wichtig, das gesamte Repertoire an toxischen Molekülen, einschließlich doppelsträngiger RNAs, die springende Gene produzieren, zu verstehen.
- Die Forschungsergebnisse der vorliegenden Studie wurden in der wissenschaftlichen Fachpublikation Science Advances veröffentlicht.
Beschleunigte Zulassung der FDA für Wirkstoff zur Behandlung von Alzheimer
Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat heute den Wirkstoff Lecanemab-irmb im Rahmen des beschleunigten Zulassungsverfahrens für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen.
Lecanemab-irmb ist das zweite einer neuen Kategorie von Alzheimer-Medikamenten, die an der grundlegenden Pathophysiologie der Krankheit ansetzen.
- Diese Präparate stellen einen wichtigen Fortschritt im laufenden Kampf um eine wirksame Behandlung von Morbus Alzheimer dar.
Es handelt sich dabei um die neueste Therapie, die auf den zugrunde liegenden Krankheitsprozess der Alzheimer-Krankheit abzielt und ihn beeinflusst, anstatt nur die Symptome der Krankheit zu behandeln, erklärte Dr. med. Billy Dunn, Direktor des Office of Neuroscience im Center for Drug Evaluation and Research der FDA.
Alzheimer ist eine irreversible, fortschreitende Erkrankung des Gehirns, die das Gedächtnis und das Denkvermögen und schließlich auch die Fähigkeit, einfache Aufgaben auszuführen, langsam schwinden lässt.
Zwar sind die spezifischen Ursachen der Alzheimer-Krankheit noch nicht vollständig bekannt, doch ist sie durch Veränderungen im Gehirn gekennzeichnet – einschließlich Amyloid-Beta-Plaques und neurofibrilläre oder Tau-Tangles -, die zu einem Verlust von Neuronen und deren Verbindungen führen.
- Durch diese Schäden wird das Erinnerungs- und Denkvermögen beeinträchtigt.
Die FDA kann Medikamente für schwerwiegende Erkrankungen zulassen, für die ein ungedeckter medizinischer Bedarf besteht und für die eine Wirkung auf einen Surrogatendpunkt nachgewiesen wurde, der mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen für die Patienten vorhersagt.
- Die Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie, die den klinischen Nutzen des Wirkstoffs bestätigen soll, wurden vor kurzem vorgelegt, und die Behörde rechnet damit, die Daten bald zu erhalten.
Bei den behandelten Patientinnen und Patienten kam es zu einer signifikanten dosis- und zeitabhängigen Verringerung der Amyloid-Beta-Plaques, wobei die Patientinnen und Patienten, die die zugelassene Dosis (10 Milligramm/Kilogramm alle zwei Wochen) erhielten, eine statistisch signifikante Verringerung der Amyloid-Plaques im Gehirn vom Ausgangswert bis zur Woche 79 im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufwiesen, bei der keine Verringerung der Amyloid-Beta-Plaques zu verzeichnen war.
- Diese Ergebnisse unterstützen die beschleunigte Zulassung des Präparates, die auf der beobachteten Verringerung der Amyloid-Beta-Plaque, einem Marker der Alzheimer-Krankheit, beruht.
Die Amyloid-Beta-Plaque wurde mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) quantifiziert, um den Gehalt an Amyloid-Beta-Plaque im Gehirn in einem Verbund von Hirnregionen zu schätzen, die voraussichtlich stark von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind, im Vergleich zu einer Hirnregion, die voraussichtlich von dieser Pathologie verschont bleibt.
Die Verschreibungsinformationen für Lecanemab-irmb enthalten eine Warnung vor amyloidbedingten Bildgebungsanomalien (ARIA), die bekanntermaßen bei Antikörpern dieser Klasse auftreten können.
Amyloidbedingte Bildgebungsanomalien sind in der Regel symptomlos, obwohl in seltenen Fällen ernste und lebensbedrohliche Ereignisse auftreten können.
Am häufigsten äußert sich diese Erkrankung als vorübergehende Schwellung von Hirnregionen, die sich in der Regel im Laufe der Zeit zurückbildet und von kleinen Blutungen in oder auf der Hirnoberfläche begleitet sein kann, obwohl bei manchen Menschen Symptome wie Kopfschmerzen, Verwirrung, Schwindel, Sehstörungen, Übelkeit und Krampfanfälle auftreten können.
Des Weiteren wird für den Wirkstoff vor dem Risiko infusionsbedingter Reaktionen gewarnt, die sich in Form von grippeähnlichen Symptomen, Übelkeit, Erbrechen und Blutdruckschwankungen äußern können.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Lecanemab-irmb waren infusionsbedingte Reaktionen, Kopfschmerzen und amyloidbedingten Bildgebungsanomalien (ARIA).
Quellen
- U.S. Food and Drug Administration
- University of Texas Health Science Center at San Antonio (UT Health San Antonio)
- Max A. Thorwald et al, Amyloid futures in the expanding pathology of brain aging and dementia, Alzheimer’s & Dementia (2022). DOI: 10.1002/alz.12896
- Elizabeth Ochoa, Bess Frost et al, Pathogenic tau–induced transposable element–derived dsRNA drives neuroinflammation, Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.abq5423
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Alzheimer-Demenz – die richtige Ernährung kann vorbeugen
Quelle: YouTube/SWR Marktcheck
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