Forschung: Was den kognitiven Verfall auslöst und wie sich Alzheimer und Demenz verhindern ließen

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Medizin Doc Redaktion, aktualisiert am 11. Oktober 2022, Lesezeit: 6 Minuten

Der vorzeitige kognitive Verfall beruht möglicherweise auf einer Veränderung des Verhältnisses eines bestimmten Proteintyps in unseren Gehirnzellen, die einen Zellverlust in Gang setzen. 

Auf welche Weise dies geschehen könnte, zeigt diese Studie, die in der Zeitschrift Scientific Reports veröffentlicht wurde. 

  • Diese Entdeckung bietet ein neues therapeutisches Ziel, um das Auftreten von neurodegenerativen Krankheitsbildern wie Demenz und Alzheimer zu verhindern.

In dieser Studie wurde zum ersten Mal untersucht, welche Auswirkungen eine Veränderung des Gleichgewichts des Schlüsselproteins Tau auf die Nerventätigkeit hat. 

Ein Kennzeichen von Demenz und Alzheimer sind erhöhte Mengen dieses Proteins, das sich im Gehirn ansammelt und Eiweiß-Verklumpungen bildet. 

Es ist zwar gut dokumentiert, dass das Tau-Protein einer der wichtigsten schädigenden Prozesse bei diesen Krankheiten ist, aber seine Rolle beim frühen kognitiven Abbau war bisher nicht ausreichend verstanden worden.

In gesunden menschlichen Gehirnzellen gibt es ungefähr gleiche Mengen der sechs Subtypen von Tau-Protein, von denen drei als 4R-Tau und drei als 3R-Tau zusammengefasst werden. 

  • Wenn das Verhältnis der 4R-Tau-Subtypen verschoben ist, hat dies nach Ansicht von Wissenschaftlern negative Auswirkungen und führt zu einer frühen kognitiven Beeinträchtigung.

Zur Überprüfung dieser Verhältnisverschiebungstheorie (Ratio-Shift-Theorie) haben Forscher der Schools of Physiology, Pharmacology and Neuroscience and Biochemistry in Bristol die 4R-Tau-Subtypen genauer untersucht und die akuten Auswirkungen einer Verschiebung des Gleichgewichts der verschiedenen Subtypen auf die Nervenaktivität der Gehirnzellen untersucht.

Anhand von Tiermodellen konnte das Forscherteam herausfinden, dass zwei 4R-Tau-Subtypen die Anzahl der L-Typ-Kalziumkanäle in den Gehirnzellen erhöhen, während der dritte dies nicht tut. 

  • Die Wirkung der beiden anderen 4R-Tau-Subtypen wurde durch eine direkte Protein:Protein-Interaktion zwischen Tau und dem Kalziumkanal hervorgerufen. 

Dieser Anstieg der Anzahl der L-Typ-Kalziumkanäle (der auch bei alten Tieren auftritt) führte dazu, dass die Aktivität der Gehirnzellen durch eine verstärkte hemmende Reaktion, die sogenannte langsame Nachhyperpolarisation (slow AHP), gedämpft wurde. 

Die langsame Nachhyperpolarisation wird durch Kalziumionen hervorgerufen, die durch einen Protein-Ionenkanal, den sogenannten L-Typ-Kalziumkanal, in die Gehirnzelle gelangen.

Die Forscher konnten zeigen, dass der Effekt im Hippocampus darauf zurückzuführen ist, dass mehr Kalzium über den L-Typ-Kalziumkanal in die Neuronen gelangt.

Diese Entdeckung zeigt, dass die Veränderungen, die in einem Hippocampus-Nerv während einer frühen kognitiven Beeinträchtigung auftreten, Veränderungen sind, die auftreten, bevor der Patient schließlich mit Demenz diagnostiziert wird.

Nach Aussage von Professor Neil Marrion, Professor für Neurowissenschaften an der School of Physiology, Pharmacology & Neuroscience in Bristol und Hauptautor der Studie deuten die vorliegenden Forschungsergebnisse darauf hin, dass die Verhinderung der direkten Interaktion zwischen 4R-Tau-Subtypen und L-Typ-Kalziumkanälen ein therapeutischer Ansatz sein könnte, um den Ausbruch von Demenz zu verhindern.

Der Schlüsselfaktor für altersbedingten Gedächtnisverlust ist Kalzium

Forschungsergebnisse der University of Leicester geben Hinweise darauf, wie und warum kognitive Funktionen wie beispielsweise das Gedächtnis und das Lernvermögen im Alter beeinträchtigt werden. 

Eine Studie, die in Aging Cell, einer Fachzeitschrift für Neurowissenschaften, veröffentlicht wurde, zeigt, dass ein entscheidender Faktor der Kalziumspiegel in bestimmten Gehirnzellen (Neuronen) ist.

Mit zunehmendem Alter lässt unser Gedächtnis nach und es wird schwieriger, neue Dinge zu lernen. 

  • Die Annahme, dass dies durch das allmähliche Absterben von Gehirnzellen verursacht wird, ist durchaus naheliegend, aber das ist nicht der Fall. 

Was also verursacht altersbedingte kognitive Beeinträchtigungen?

Der Schlüssel dazu liegt in den Synapsen, den elektrochemischen Verbindungen zwischen den Neuronen, die mit Hilfe von Neurotransmitter-Molekülen das Netz der Funktionen im zentralen Nervensystem bilden. 

Der Neurowissenschaftler Nick Hartell vom Department of Neuroscience, Psychology and Behaviour der University of Leicester ist der Frage nachgegangen, ob der Kalziumspiegel im Hippocampus, einem Teil des Gehirns, der für Lernen und Gedächtnis notwendig ist, eine Rolle spielen könnte.

Bei den meisten Forschungen in diesem Bereich ging es um die postsynaptischen Zellen – also die Zellen, die Neurotransmitter empfangen -, weil die Messung des Kalziumspiegels in präsynaptischen Zellen sehr schwierig ist. 

Deshalb haben Nick und seine Kollegen einen speziellen Mäusestamm entwickelt, der ein fluoreszierendes Kalziumprotein in den präsynaptischen Teilen des Hippocampus produziert.

Mithilfe von Labyrinthen und Objekterkennungstests untersuchten die Forscher die kognitiven Funktionen der Mäuse im Alter von 6, 12, 18 und 24 Monaten und fanden einen klaren Zusammenhang zwischen kognitiven Fähigkeiten und präsynaptischen Kalziumspiegeln. 

Bei älteren Mäusen, die in den Tests weniger gut abschneiden, geraten die homöostatischen Prozesse, die das intrazelluläre Kalzium in Grenzen halten sollten, ins Stocken, was zu einer Anhäufung von Kalzium in präsynaptischen Zellen im Hippocampus führt.

  • Indem der intrazelluläre präsynaptische Kalziumspiegel in den Gehirnen junger Mäuse experimentell erhöht wurde, veränderten sich die synaptischen Eigenschaften, so dass sie sich wie die von älteren Mäusen verhielten. 

Besonders erstaunlich ist, dass auch das Gegenteil der Fall ist: Wenn das intrazelluläre Kalzium in den Gehirnen alter Mäuse gesenkt wird, verjüngen sich die Synapsen – was wiederum eine enorme Bedeutung für altersbedingte Gesundheitsprobleme beim Menschen haben könnte.

Quellen

  • University of Bristol
  • University of Leicester
  • Georgiana F. Stan et al, Tau isoform-specific enhancement of L-type calcium current and augmentation of afterhyperpolarization in rat hippocampal neurons, Scientific Reports (2022). DOI: 10.1038/s41598-022-18648-0
  • Daniel Pereda et al. Changes in presynaptic calcium signalling accompany age‐related deficits in hippocampal LTP and cognitive impairment, Aging Cell (2019). DOI: 10.1111/acel.13008

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