Demenz vorbeugen und die Rolle der Alzheimer-Proteine im Gehirn

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Medizin Doc Redaktion, aktualisiert am 29. August 2022, Lesezeit: 12 Minuten

Wissenschaftler der Washington University School of Medicine in St. Louis haben einen Ansatz gefunden, der möglicherweise zur Vorbeugung der Alzheimer-Demenz eingesetzt werden könnte.

Rolle des Gehirnproteins Aquaporin 4 bei der Beseitigung von Abfallprodukten im Gehirn

Der erste Schritt bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz ist die Anhäufung von Amyloid-beta im Gehirn.

Bisher hat die Wissenschaft mit großem Forschungsaufwand versucht, einen Weg zu finden, das Beta-Amyloid (β-Amyloid) zu beseitigen, bevor kognitive Symptome auftreten – mit bisher weitgehend enttäuschenden Ergebnissen.

In dieser Studie, die in der Fachzeitschrift Brain veröffentlicht wurde, haben Forschende einen Weg gefunden, den Abbau der Abfallprodukte im Gehirn von Mäusen zu beschleunigen, indem sie eine genetische Besonderheit, das so genannte Readthrough, verstärkten.

Nach Ansicht der Forschenden der Washington University School of Medicine in St. Louis könnte die gleiche Methode auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen, die durch die Anhäufung giftiger Proteine gekennzeichnet sind, wie beispielsweise der Parkinson-Krankheit, wirksam sein.

Das Gehirnprotein Aquaporin 4 wird manchmal mit einem zusätzlichen kleinen Endstück synthetisiert. Dr. Darshan Sapkota, der die Studie an der University of Washington leitete und jetzt Assistant Professor für Biowissenschaften an der University of Texas in Dallas ist, ging zunächst davon aus, dass es sich bei diesem Endstück lediglich um ein gelegentliches Versagen der Qualitätskontrolle bei der Herstellung des Proteins handelt.

Bei der Untersuchung der grundlegenden wissenschaftlichen Frage „Wie werden Proteine hergestellt?“, so Joseph D. Dougherty, Professor für Genetik und Psychiatrie an der University of Washington, stellten die Forscher etwas Seltsames fest.

Von Zeit zu Zeit durchbrach die Proteinsynthese-Maschinerie das letzte „Stoppschild“ und bildete ein zusätzliches Stück am Ende von Aquaporin 4.

Zuerst dachten die Forschenden, das könne nicht wichtig sein. Doch als sie die Gensequenz untersuchten, stellte sich heraus, dass sie bei allen Arten gleich war.

Außerdem gab es dieses auffällige Muster im Gehirn: Es war nur in Strukturen zu finden, die für die Müllentsorgung wichtig sind. Hier wurden die Forscher neugierig.

Man wusste bereits, dass die Proteinbildungsmaschinerie der Zelle manchmal nicht dort anhält, wo sie soll. Wenn die Maschinerie nicht anhält – ein Phänomen, das als „Readthrough“ bekannt ist -, entstehen verlängerte Formen von Proteinen, die manchmal anders funktionieren als die normalen Formen.

Die Forscher Sapkota und Dougherty wollten herausfinden, ob sich die lange Form von Aquaporin 4 im Gehirn anders verhält als die normale Form.

Sie fanden die lange Form – nicht aber die kurze – in den so genannten Endfüßen der Astrozyten. Astrozyten sind eine Art Stützzellen, die helfen, die Barriere zwischen dem Gehirn und dem Rest des Körpers aufrechtzuerhalten.

Sie winden sich um winzige Blutgefäße im Gehirn und helfen, den Blutfluss zu regulieren. Wenn es darum geht, das Gehirn von unerwünschten Proteinen freizuhalten, indem Abfallprodukte aus dem Gehirn in den Blutkreislauf gespült werden, wo sie abtransportiert und entsorgt werden können, sind die Astrozytenenden der ideale Ort dafür.

In der Annahme, dass eine Erhöhung der Menge des langen Aquaporins 4 die Abfallbeseitigung verbessern könnte, untersuchte Sapkota 2.560 Substanzen auf ihre Fähigkeit, das Ablesen des Aquaporin-4-Gens zu erhöhen.

Zwei davon fand der Wissenschaftler: Apigenin, ein Flavon, das in Kamille, Petersilie, Zwiebeln und anderen essbaren Pflanzen vorkommt, und ein Veterinärantibiotikum, das in der Fleisch- und Geflügelindustrie eingesetzt wird.

Zusammen mit den Alzheimer-Forschern und Co-Autoren Dr. John Cirrito, Associate Professor für Neurologie, und Dr. Carla Yuede, Associate Professor für Psychiatrie, Neurologie und Neurowissenschaften, untersuchten Sapkota und Dougherty den Zusammenhang zwischen dem langen Aquaporin 4 und dem Abbau von Beta-Amyloid.

Dazu untersuchten sie Mäuse, die genetisch so verändert worden waren, dass sie hohe Beta-Amyloid-Werte im Gehirn aufwiesen.

Die Wissenschaftler behandelten die Mäuse mit Apigenin, einer inerten Flüssigkeit oder einem Placebo, das keinen Einfluss auf die Ausscheidung hat.

Mäuse, die mit Apigenin oder dem Veterinärantibiotikum behandelt wurden, bauten Amyloid beta signifikant schneller ab als Mäuse, die mit einer der beiden inaktiven Substanzen behandelt wurden.

Es gibt zahlreiche wissenschaftliche Daten, die zeigen, dass bereits eine Senkung des Beta-Amyloid-Spiegels um 20 bis 25 Prozent die Bildung von Amyloid verhindert.

Zumindest bei Mäusen lagen die von den Forschern beobachteten Effekte in dieser Größenordnung. Dies, so die Autoren der Studie, könnte ein neuer Ansatz für die Behandlung von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen sein, bei denen es zu einer Verklumpung von Proteinen im Gehirn kommt.

Dieser Prozess ist nicht spezifisch für Beta-Amyloid. Es könnte auch den Abbau von Alpha-Synuclein fördern, was für Parkinson-Patienten von Nutzen sein könnte.

Die Anwendung des Veterinärantibiotikums beim Menschen ist nicht sicher. Apigenin ist als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich, aber es ist unklar, wie viel davon im Gehirn ankommt, und die Wissenschaftler warnen davor, große Mengen Apigenin zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit einzunehmen.

Die Forscherinnen und Forscher arbeiten weiter daran, bessere Wirkstoffe zu finden, die die Produktion der langen Form von Aquaporin 4 beeinflussen, und testen verschiedene Derivate des Veterinärantibiotikums sowie andere Verbindungen, die rasch in der Klinik eingesetzt werden können.

Ein genauer Blick auf die Alzheimer-Proteine

Das so genannte Amyloid-Beta-Protein zieht viel Aufmerksamkeit der Wissenschaft auf sich.

Beta-Amyloid, wie es auch genannt wird, ist ein normales Gehirnprotein, das in jedem Menschen vorkommt, aber aus unbekannten Gründen sammelt es sich in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten vermehrt an und bildet Ablagerungen, die das klassische Kennzeichen dieser Erkrankung sind.

Es gibt immer mehr wissenschaftliche Belege dafür, dass die giftige Form von Amyloid beta nicht diejenige ist, die sich in den Ablagerungen befindet – vielmehr könnte eine lösliche Version des Proteins giftig sein.

Eine neue Studie nimmt die Toxizität dieser löslichen Form unter die Lupe – eine Frage, die bisher schwer zu klären war.

Die Studie, die in der Fachzeitschrift JAMA Neurology veröffentlicht wurde, wurde von Vlad Petyuk, einem Wissenschaftler des Pacific Northwest National Laboratory, mitentwickelt und ist eine der detailliertesten Untersuchungen, die jemals mit Hilfe der Massenspektrometrie durchgeführt wurde.

Gemeinsam mit Wissenschaftlern des Rush University Medical Center in Chicago analysierten Petyuk und seine Kollegen Dutzende von Proteinen in mehr als 1.000 menschlichen Gehirnen, die für die Forschung gespendet worden waren.

Die Forscher konzentrierten sich auf 148 Gehirne, in denen keine Amyloidablagerungen nachweisbar waren.

Dabei stellte sich heraus, dass Menschen mit höheren Konzentrationen von löslichem Beta-Amyloid einen schnelleren kognitiven Verfall hatten als Menschen mit niedrigen Konzentrationen, was die Annahme unterstützt, dass es toxische lösliche Formen von Beta-Amyloid gibt.

Die typischen Symptome der Alzheimer-Krankheit, wie neurofibrilläre Verknotungen und Probleme mit dem episodischen Gedächtnis, wurden jedoch nicht mit den gemessenen Proteinwerten in Verbindung gebracht.

Seit der ersten Erwähnung der senilen Plaques mit Demenz im Jahr 1906 durch Alois Alzheimer war laut den Forschern ihre genaue Rolle in der Pathologie der Krankheit nicht eindeutig geklärt.

Ursprünglich hielt man sie für einen ursächlichen Faktor, aber mit dem Scheitern zahlreicher klinischer Studien, die darauf abzielten, das Gehirn von Plaques zu befreien, wurde ihre Rolle von den Forschern neu überdacht.

An dieser Stelle wird laut Petyuk die Massenspektrometrie hilfreich. Sie kann ein vielseitiges Instrument sein, um verschiedene Formen von Beta-Amyloid zu messen, nicht nur unlösliche Ablagerungen, und so das Wissen über seine Rolle bei der Neurodegeneration zu erweitern, so der Forscher.

Alzheimer-Demenz

Demenz gibt es in sehr vielen verschiedenen Formen. Die Alzheimer-Krankheit – auch “ Morbus Alzheimer“ oder „Alzheimer-Demenz“ genannt – ist die verbreitetste Form der Demenz, gefolgt von der vaskulären Demenz, der Lewy-Body-Demenz und der frontotemporalen Demenz.

Mit dem Absterben von Nervenzellen im Gehirn werden Menschen mit Alzheimer zunehmend vergesslich, verwirrt und orientierungslos.

Mit fortschreitender Krankheit verändern sich auch die Persönlichkeit und das Verhalten. Viele Betroffene werden unruhig, aggressiv oder depressiv. Auch das Urteilsvermögen und die Fähigkeit zu sprechen nehmen ab.

Es gibt zwar verschiedene Möglichkeiten, die Krankheit und ihre Folgeerscheinungen zu behandeln.

Es ist jedoch bislang nicht möglich, das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten. Die Gefahr, an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken, steigt mit dem Alter. Frauen sind häufiger betroffen als Männer.

Was verursacht Alzheimer-Krankheit?

Die Wissenschaft hat die Ursachen der Alzheimer-Krankheit noch nicht vollständig entschlüsselt. Wahrscheinlich handelt es sich um eine Kombination aus altersbedingten Veränderungen im Gehirn sowie genetischen, umweltbedingten und lebensstilbedingten Faktoren. Wie stark einer dieser Faktoren das Alzheimer-Risiko erhöht oder senkt, kann von Mensch zu Mensch unterschiedlich sein.

Bei der Alzheimer-Krankheit handelt es sich um eine fortschreitende Erkrankung des Gehirns. Kennzeichnend für sie sind Veränderungen im Gehirn – einschließlich Amyloid-Plaques und neurofibrilläre oder Tau-Wirbel -, die zum Verlust von Neuronen und deren Verbindungen führen. Diese und weitere krankhafte Veränderungen beeinträchtigen die Fähigkeit, sich zu erinnern, zu denken und schließlich auch unabhängig zu leben.

Das Alter ist nicht die Ursache für Alzheimer, es stellt jedoch den wichtigsten bekannten Risikofaktor für die Krankheit dar. Die Anzahl der an Alzheimer erkrankten Menschen verdoppelt sich etwa alle fünf Jahre jenseits des Alters von 65 Jahren. Bei etwa einem Drittel aller Menschen, die 85 Jahre und älter sind, kann die Alzheimer-Krankheit auftreten.

Die Wissenschaft hat herausgefunden, wie altersbedingte Veränderungen im Gehirn die Neuronen schädigen und andere Arten von Gehirnzellen beeinflussen können, um zu einer möglichen Schädigung durch Alzheimer beizutragen. Zu diesen altersbedingten Veränderungen gehören die Atrophie (Schrumpfung) bestimmter Teile des Gehirns, Entzündungen, Gefäßschäden, die Produktion instabiler Moleküle, sogenannter freier Radikale, und der Abbau der Energieproduktion in den Zellen.

Allerdings ist das Alter nur ein Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Es gibt viele Menschen, die über 90 Jahre alt werden, ohne jemals an Demenz zu erkranken.

Die Genetik der Alzheimer-Krankheit

Für viele Menschen besteht die Gefahr, an Alzheimer zu erkranken, vor allem, wenn ein Familienmitglied bereits erkrankt ist. Eine familiäre Vorbelastung mit der Erkrankung bedeutet nicht, dass man selbst auch daran erkranken wird. Es kann jedoch bedeuten, dass die Wahrscheinlichkeit, daran zu erkranken, höher ist.

Die Wahrscheinlichkeit, an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken, hängt von den Genen ab, die von den biologischen Eltern vererbt werden. Genetische Risikofaktoren sind Veränderungen oder Unterschiede in den Genen, die die Wahrscheinlichkeit, eine Krankheit zu bekommen, beeinflussen können. Diese Risikofaktoren sind die Ursache dafür, dass manche Krankheiten in Familien gehäuft auftreten.

Es gibt zwei Arten von Alzheimer: Frühes Auftreten und spätes Auftreten. Beide Arten haben eine genetische Komponente.

Bei den meisten Menschen, die an Alzheimer erkranken, treten die Symptome im Alter von 65 Jahren auf. Bislang hat die Forschung noch kein spezifisches Gen gefunden, das die späte Form der Krankheit direkt verursacht.

Allerdings besteht ein genetischer Risikofaktor – der Besitz einer Form oder eines Allels des Apolipoprotein E (APOE)-Gens auf Chromosom 19 -, der das Risiko einer Person erhöht. APOE ɛ4 wird als Risikofaktor-Gen bezeichnet, weil es das Risiko einer Person erhöht, an der Krankheit zu erkranken.

Die Vererbung eines APOE ɛ4-Allels bedeutet jedoch nicht, dass eine Person definitiv an Alzheimer erkranken wird. Es gibt Menschen mit einem APOE ɛ4-Allel, die nie an der Krankheit erkranken, und andere, die Alzheimer entwickeln, haben kein APOE ɛ4-Allel.

Früh einsetzende Alzheimer-Krankheit: Die früh einsetzende Alzheimer-Krankheit tritt zwischen dem 30. und dem 60. Lebensjahr auf und macht weniger als 10 Prozent aller Menschen mit Alzheimer aus. In einigen Fällen wird die Krankheit durch eine vererbte Veränderung in einem von drei Genen verursacht. Bei manchen Betroffenen zeigt die Forschung, dass auch andere genetische Komponenten eine Rolle spielen.

Gesundheits-, Umwelt- und Lebensstilfaktoren

Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass neben der Genetik eine Vielzahl von Faktoren bei der Entstehung und dem Verlauf der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen.

Nährstoffreiche Ernährung, körperliche Aktivität, soziales Engagement, Schlaf und geistig anregende Aktivitäten werden damit in Verbindung gebracht, dass Menschen im Alter gesund bleiben. All diese Faktoren könnten auch dazu beitragen, das Risiko eines kognitiven Abbaus und der AlzheimerKrankheit zu verringern.

Außerdem können auch Faktoren aus der frühen Kindheit eine Rolle spielen. So haben beispielsweise verschiedene Studien gezeigt, dass ein höheres Bildungsniveau mit einem geringeren Demenzrisiko verbunden ist. Es gibt auch Unterschiede im Demenzrisiko zwischen verschiedenen Rassen und Geschlechtern.

Quellen

  • Environmental Molecular Sciences Laboratory
  • Washington University School of Medicine in St. Louis
  • Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain., Brain (2022). DOI: 10.1093/brain/awac199 , academic.oup.com/brain/advance … rain/awac199/6671408
  • Lei Yu et al. Association of Cortical β-Amyloid Protein in the Absence of Insoluble Deposits With Alzheimer Disease, JAMA Neurology (2019). DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.0834

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