Forschung: Behandlung von Fettleibigkeit durch Steigerung der Leptin-Aktivität

Ein Protein bietet einen möglichen neuen Ansatz zur Behandlung von Fettleibigkeit

Die Aufrechterhaltung eines gesunden Körpergewichts ist für viele Menschen eine ständige Herausforderung.

• Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention liegt die Verbreitung von Fettleibigkeit (Adipositas) bei Erwachsenen ab 20 Jahren in den USA bei 42 Prozent.

Mit Fettleibigkeit zusammenhängende Krankheiten wie etwa Herz-Kreislauferkrankungen, Schlaganfall, Diabetes Typ 2 sowie bestimmte Krebsarten gehören zu den häufigsten Ursachen für vermeidbare, vorzeitige Todesfälle.

Wie Leptin den Appetit und den Energieverbrauch steuert und reguliert

Wissenschaftler des Baylor College of Medicine, des Second Xiangya Hospital of Central South University-China und des University of Texas Health Science Center haben untersucht, wie die Aktivität des Hormons Leptin, das Appetit und Energieverbrauch steuert, reguliert wird, um geeignete Ansätze zu finden, die Menschen dabei helfen, ein gesundes Gewicht zu erreichen und zu halten.

Anhand von Mausmodellen entdeckten die Forscher, dass das Protein Grb10 die Leptinaktivität im Gehirn fördert, was die Möglichkeit eröffnet, auf der Grundlage von Grb10 neue Ansätze zur Behandlung von Fettleibigkeit zu entwickeln.

• Die Gewichtskontrolle des Körpers erfolgt unter anderem durch Leptin, das vom Fettgewebe produziert wird. Je mehr Fettgewebe der Körper hat, desto mehr Leptin produziert er.

Das Leptin wandert zum Gehirn, wo es speziellen Neuronen die Menge des im Körper gespeicherten Fetts signalisiert. Große Mengen an Leptin signalisieren dem Gehirn, dass ein großer Fettvorrat vorhanden ist.

Als Reaktion darauf löst das Gehirn Verhaltensweisen aus, die den natürlichen Appetit unterdrücken und den Energieverbrauch erhöhen, was zu einer Verringerung des Fettgewebes und einer Gewichtsabnahme führt.

• Läuft diese Leptin-vermittelte Rückkopplungsschleife zwischen dem Fettgewebe und dem Gehirn reibungslos, führt dies zu einem dauerhaft gesunden Körpergewicht.

Aufgrund seiner Eigenschaft, eine übermäßige Gewichtszunahme zu verhindern, indem es den Hunger zügelt und gleichzeitig den Energieverbrauch steigert, ist Leptin nach Aussage von Professor Dr. Yong Xu von der Baylor University ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zur Behandlung von Fettleibigkeit.

Entwicklung einer Leptinresistenz bei ernährungsbedingter Fettleibigkeit

Allerdings erwiesen sich Leptin-Supplementierungsstrategien in den meisten Fällen von ernährungsbedingter Fettleibigkeit als unwirksam, was zum Teil auf die Entwicklung einer Leptinresistenz zurückzuführen ist, einem Zustand, in dem der zirkulierende Leptinspiegel hoch bleibt, aber die Nahrungsaufnahme und die Gewichtszunahme nicht unterdrückt.

Überwindung der Leptinresistenz

In der vorliegenden Studie suchten Xu und seine Kollegen nach Molekülen, die die Leptinaktivität regulieren und möglicherweise zur Überwindung der Leptinresistenz eingesetzt werden könnten.

• Dabei entdeckten die Wissenschaftler, dass das Protein Grb10 ein solcher neuer Regulator der Leptinaktivität ist.

Laut Xu fördert dieses Protein die Leptinaktivität. Ein Merkmal von Grb10, das es von zuvor entdeckten Leptinregulatoren unterscheidet, ist seine Wirkungsweise.

Das Protein Grb10 bindet direkt an den Leptinrezeptor auf Neuronen und bildet einen Komplex. Durch diese Bindung wird die Leptin-Signalisierung verstärkt und die Nahrungsaufnahme verringert sowie der Energieverbrauch erhöht.

• Andere Regulatoren binden nicht an den Leptinrezeptor, sondern an andere, nachgeschaltete Moleküle.

Nachdem die Forschenden das Protein Grb10 in den auf Leptin reagierenden Neuronen im Gehirn von Mäusen ausgeschaltet hatten, aßen die Tiere mehr, verringerten ihren Energieverbrauch und nahmen an Gewicht zu.

Eine Steigerung der Konzentration des Proteins Grb10 wirkte sich dagegen in vorteilhafter Weise aus: Die Tiere nahmen weniger Nahrung auf, erhöhten ihren Energieverbrauch und nahmen ab.

• Aus diesen Ergebnissen lässt sich schließen, dass die Erhöhung der Grb10-Aktivität ein Mittel sein könnte, um die Leptin-Signalisierung zu verstärken und die Gewichtsabnahme zu unterstützen, so Xu.

Die Befunde unterstützen weitere Untersuchungen zur Entwicklung einer Grb10-basierten Behandlung von Fettleibigkeit.

Die Forscher planen, auch die Wirkungsweise von Grb10 im Gehirn weiter zu untersuchen. Nach Ansicht von Xu kann Leptin auch die Stimmung und andere emotionale Zustände regulieren.

Deshalb wollen die Forscher herausfinden, ob bei der Regulierung der Stimmung auch Grb10 über die Interaktion mit dem Leptinrezeptor beteiligt ist.

• Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Metabolism veröffentlicht.

Kalorienreiche Nahrung verursacht Fettleibigkeit durch genetische Mechanismen

Kalorienreiche Lebensmittel – mit hohem Fett-, Öl- und Zuckergehalt – führen häufig zu übermäßigem Essen und damit zu Fettleibigkeit und schwerwiegenden gesundheitlichen Beeinträchtigungen.

Was veranlasst das Gehirn, übermäßiges Essen auszulösen?

Es wurde bereits festgestellt, dass das Gen CREB-Regulated Transcription Coactivator 1 (CRTC1) mit Fettleibigkeit beim Menschen in Verbindung steht.

• Wird das CRTC1-Gen bei Mäusen ausgeschaltet, werden diese übergewichtig, was darauf hindeutet, dass ein funktionierendes CRTC1-Gen die Fettleibigkeit verringert.

Weil aber dieses Gen in allen Neuronen des Gehirns exprimiert wird, sind die spezifischen Neuronen, die für die Unterdrückung der Fettleibigkeit verantwortlich sind, und der Mechanismus in diesen Neuronen noch unbekannt.

Ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Professor Shigenobu Matsumura von der Osaka Metropolitan University konzentrierte sich auf Neuronen, die den Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) exprimieren, um den Mechanismus zu erforschen, mit dem das CRTC1-Gen die Fettleibigkeit unterdrückt.

Die Forschenden stellten die Hypothese auf, dass die Expression des CRTC1-Gens in MC4R-exprimierenden Neuronen Fettleibigkeit unterdrückt, da Mutationen im MC4R-Gen bekanntermaßen Fettleibigkeit verursachen.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler züchteten daher einen Mäusestamm, der das CRTC1-Gen normal exprimiert, außer in den MC4R-exprimierenden Neuronen, wo es blockiert ist, um zu untersuchen, wie sich der Verlust dieses Gens in diesen Neuronen auf Fettleibigkeit und Diabetes auswirkt.

Im Vergleich zu den Kontrollmäusen zeigten die Mäuse ohne das CRTC1-Gen in den MC4R-exprimierenden Neuronen keine Veränderungen des Körpergewichts, wenn sie eine Standarddiät erhielten.

• Wurden die Mäuse mit CRTC1-Mangel jedoch mit einer fettreichen Ernährung gefüttert, waren sie übergewichtig, wurden deutlich fetter als die Kontrollmäuse und entwickelten Diabetes.

Mit dieser Studie konnte die Rolle des CRTC1-Gens im Gehirn und ein Teil des Mechanismus aufgedeckt werden, der den Menschen davon abhält, kalorienreiche, fett- und zuckerhaltige Lebensmittel zu essen, kommentierte Professor Matsumura die Forschungsergebnisse.

• Die Forschungsergebnisse wurden im FASEB Journal veröffentlicht.

Quellen

• Baylor College of Medicine
• Graduate School of Human Life and Ecology an der Osaka Metropolitan University
• Hailan Liu et al, Hypothalamic Grb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss, Nature Metabolism (2023). DOI: 10.1038/s42255-022-00701-x
• Shigenobu Matsumura et al, CRTC1 deficiency, specifically in melanocortin‐4 receptor‐expressing cells, induces hyperphagia, obesity, and insulin resistance, The FASEB Journal (2022). DOI: 10.1096/fj.202200617R

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