Hautkrebs-Studie: Forscher entdecken Wirkstoff der vor Melanomen schützt

Melanomrisiko: Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit Hautkrebs zu bekommen?

Krebs-Forschung: Schwarzer Hautkrebs (Melanom) kann unabhängig von UV-Strahlung entstehen: Bei Menschen, deren Haut heller pigmentiert ist, ist das Melanomrisiko mindestens 30-mal höher als bei Gleichaltrigen, deren Haut dunkel pigmentiert ist.

Diese große Diskrepanz lässt sich nicht nur durch die UV-Schutzwirkung des Melaninpigments erklären, sondern vor allem durch den Melaninvorläufer Dihydroxyphenylalanin (Dopa) und seine Fähigkeit, CHRM1 zu hemmen.

Das bedeutet, dass Sonnenlicht, also die UV-Strahlung, nicht die einzige Ursache für schwarzen Hautkrebs ist.

Das geht aus einer neuen wissenschaftlichen Studie von Forschern der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania hervor.

Hemmung von Melanomen

Die Wissenschaftler entdeckten ferner, dass die Hemmung von FOXM1, einem dem CHRM1 nachgeschalteten Transkriptionsfaktor, ebenfalls das Melanom (schwarzen Hautkrebs) hemmt. 

Diese Entdeckungen weisen auf zwei neue potenzielle therapeutische Ziele für das Melanom (schwarzen Hautkrebs) hin und zeigen, dass es möglich sein könnte, dass das wichtigste Medikament gegen die Parkinson-Krankheit zur Hemmung des Melanoms eingesetzt werden kann. 

Dermatologen und Hautkrebsforscher vermuteten jahrzehntelang, dass die besondere Anfälligkeit für Melanome (schwarzen Hautkrebs) bei hell pigmentierter Haut auf einen relativ geringen Schutz vor UV-Schäden durch die Sonne zurückzuführen ist. 

Laut Dr. Todd Ridky, Professor für Dermatologie an der Penn University und Hauptautor der Studie belegt die vorliegende Forschungsarbeit, dass die Biologie viel komplexer ist.

Funktion von Melanozyten bei schwarzen Hautkrebs

Die Ergebnisse dieser Studie bieten nicht nur ein erhebliches Potenzial für neue Behandlungsformen des Melanoms (schwarzen Hautkrebs), sondern erweitern auch das klassische Verständnis der Funktion von Melanozyten und der Pathobiologie des Melanoms erheblich.

Melanome zählen zu den Hautkrebsarten, bei denen die Wahrscheinlichkeit am größten ist, dass sie sich auf andere Körperregionen ausbreiten, und die von Fall zu Fall tödlich sein können.

Bereits seit einigen Jahren stellen Wissenschaftler einen Zusammenhang zwischen Melanin und Hautpigmentierung und der Wahrscheinlichkeit, an schwarzen Hautkrebs (Melanom) zu erkranken, her. 

Die Forscherinnen und Forscher an der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania untersuchten zunächst die Melanozyten, die Melanin produzierenden Zellen, von hell- und dunkel pigmentierter menschlicher Haut. 

Dabei fanden sie heraus, dass sich Melanozyten aus hell pigmentierter Haut im Labor viel schneller vermehren als Melanozyten aus dunkel pigmentierter Haut.

• Diese Unterschiede in der Vermehrung treten in dunklen Laborbrutschränken auf, in denen sie weder der Sonne noch der UV-Strahlung ausgesetzt sind. 

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass diese erhöhte Proliferation erklärt, warum sich die hellen Hautmelanozyten eher in ein Melanom verwandeln als die relativ langsam proliferierenden dunklen Melanozyten.

Schwarzer Hautkrebs kann unabhängig von UV-Strahlung entstehen

In einem nächsten Schritt veränderten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sowohl die hellen als auch die dunklen Melanozyten so, dass sie die gleichen mutierten Onkoproteine exprimierten, die bei Menschen für Melanome (schwarzen Hautkrebs) verantwortlich sind.

Das zeigt, dass die dunkleren Zellen von Natur aus die Fähigkeit haben, unabhängig vom Sonnenlicht Krebs zu entwickeln.

Miriam Doepner, Doktorandin in Ridkys Labor und Hauptautorin der Studie, konnte nachweisen, dass dunkel pigmentierte Melanozyten mehr von der Chemikalie Dihydroxyphenylalanin (Dopa) enthalten als hell pigmentierte Melanozyten und dass dies der entscheidende Unterschied zwischen den hellen und dunklen Zellen ist. 

Anschließend stellte Doepner fest, dass die schützende Wirkung von Dihydroxyphenylalanin (Dopa) aus seiner bisher unbekannten Fähigkeit resultiert, die Signalübertragung von einem Rezeptor namens CHRM1 zu blockieren, der normalerweise durch Acetylcholin aktiviert wird.

• Diese Erkenntnis war besonders spannend, weil bisher nicht bekannt war, dass Dihydroxyphenylalanin (Dopa) etwas mit CHRM1 zu tun hat, und weil Dihydroxyphenylalanin (Dopa) bereits ein von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassener Wirkstoff gegen die Parkinson-Krankheit ist, so Doepner. 

Daraufhin untersuchten die Forschenden der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania CHRM1 in Melanozyten und stellten fest, dass das FOXM1-Protein ebenfalls durch Dihydroxyphenylalanin (Dopa) gehemmt wurde. 

In Zusammenarbeit mit Forschern der University of Illinois konnten sie nachweisen, dass ihr neuartiger FOXM1-Inhibitor das Melanom bei Mäusen wirksam hemmt.

Die beiden Wirkstoffe CHRM1 und FOXM1 werden derzeit von keinem der verfügbaren Melanomtherapeutika angegriffen, aber durch diese Forschung gelang es für beide eine wichtige Funktion zu entdecken. 

Weitere Forschungsarbeiten werden nötig sein, um herauszufinden, ob es einen sicheren und wirksamen Weg gibt, um sie beim Menschen pharmakologisch zu behandeln, so die Studienautoren. 

Da jedoch bereits eine Arzneimittelformel mit Dihydroxyphenylalanin (Dopa) zur Behandlung der Parkinson-Krankheit von der FDA zugelassen ist, könnten klinische Studien, die den Nutzen einer Neuverwendung von Dihydroxyphenylalanin (Dopa) für Melanome (schwarzen Hautkrebs) testen, viel schneller durchgeführt werden als bei einem völlig neuen Krebsmittel.

Die Ergebnisse der Studie wurden in dem Fachmagazin Science Advances veröffentlicht.

Was ist ein Melanom?

Das Melanom oder auch schwarzer Hautkrebs genannte Karzinom ist ein besonders bösartiger Hauttumor. Schwarzer Hautkrebs gilt als die gefährlichste Form aller Hautkrebsarten.

Was ist Dihydroxyphenylalanin?

Dihydroxyphenylalanin (Dopa), ist eine nicht-proteinogene α-Aminosäure, die im menschlichen Körper gebildet wird. 

• Dihydroxyphenylalanin (Dopa) ist ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Bildung der Catecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin sowie des Pigmentfarbstoffs Melanin aus Tyrosin.

Melanozyten: Entwicklung gezieltere Melanom-Behandlungen

Wissenschaftler des Huntsman Cancer Institute an der University of Utah konnten erstmals einen „Atlas“ der menschlichen Melanozyten erstellen, die im gesamten Körper verteilt sind. 

Als die Forschenden die Daten des Atlasses näher analysierten, entdeckten sie, dass es verschiedene Arten von Melanozyten gibt, darunter auch die Ursprungszelle des Akrenmelanoms, einer Unterart des Melanoms, die vor allem farbige Menschen betrifft. 

Die Forscherinnen und Forscher erwarten, dass das Melanom durch diese Entdeckungen gezielter behandelt werden kann. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology veröffentlicht.

Neue Erkenntnisse zur Rolle und Funktion der Melanozyten

Melanome, die tödlichste Form von Hautkrebs, entstehen in Melanozyten, den Zellen, die der Haut ihre Farbe geben und sie vor Sonneneinstrahlung schützen. 

Bisher dachte man, Melanozyten seien austauschbar, aber Rachel Belote vom Huntsman Cancer Institute war aufgefallen, dass nicht alle Melanozyten auf die Signale der sie umgebenden Zellen in gleicher Weise reagieren. 

Die Tatsache, dass Melanozyten aus ein und demselben Stück Haut unterschiedlich auf dieselben Reize reagieren, würde bedeuten, dass es tatsächlich verschiedene Arten von Melanozyten gibt, so die Forscherin.

• Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Huntsman Cancer Institute an der University of Utah begannen, die menschlichen Melanozyten genauer zu erforschen. 

Sie nahmen Melanozyten in verschiedenen Entwicklungsstadien, Altersstufen, anatomischen Lagen, Geschlechtern und Hautfarben unter die Lupe. 

Obwohl bei der Mehrzahl der Studien Melanozyten verwendet wurden, die nur dem Menschen ähnlich waren, lag der Fokus hier ganz auf menschlichen Melanozyten. 

Auf diese Weise erstellten die Forscher den ersten Atlas oder die erste Karte der Melanozyten im menschlichen Körper und in den verschiedenen Stadien der Zellentwicklung.

• Der Schwerpunkt lag ferner auf der Auflösung einzelner Zellen, die einzeln untersucht wurden. 

Laut Dr. Robert Judson-Torres, Assistant Professor für Dermatologie und onkologische Wissenschaften an der University of Utah ermöglichte erst die Kombination mehrerer dieser Variablen – insbesondere die Untersuchung menschlicher Entwicklungsstadien an verschiedenen anatomischen Stellen mit Einzelzellauflösung – es den Forschern, ihre Entdeckungen zu machen.

• Bei einer dieser Neuentdeckungen handelte es sich um eine neue Melanozyte, die offenbar die Ursprungszelle für eine bestimmte Unterart des Melanoms ist, das so genannte Akralmelanom. 

Es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für diese Art von Melanom, die bei Menschen mit dunklerer Haut am häufigsten vorkommt.

Laut Judson-Torres belegt diese wissenschaftliche Studie, dass das Akralmelanom eine eigenständige Erkrankung ist. 

Bei der Erforschung des Akrenmelanoms wurde es im Vergleich zu den häufigsten Unterformen des Melanoms, die vor allem die weiße Bevölkerung betreffen, meist stiefmütterlich behandelt. 

Judson-Torres sagte, dass der klassische Ansatz darin bestand, zuerst eine Behandlung für die häufigere Krankheit zu finden und dann zu sehen, ob diese Behandlung auch beim Akralmelanom funktioniert.

Diese Methode war bislang allerdings nicht besonders erfolgreich. Mit dieser Studie erwarten der Forscher, dass sich die Herangehensweise und die Erforschung des Akrenmelanoms ändern werden und wir hoffen, dass sie schnell zu Akren-spezifischen Therapien führen wird.

Aus der Studie gingen außerdem drei weitere Entdeckungen hervor. An einer einzelnen Person fanden die Wissenschaftler spezifische Gene, die mit unterschiedlichen Hauttönen in Verbindung stehen und nicht mit der Sonneneinstrahlung zusammenhängen. 

• Außerdem entdeckte das Team Gene, die fortschreitende Melanome kennzeichnen, die weniger wahrscheinlich auf eine Behandlung ansprechen. Des Weiteren fand das Team die Gene, die menschliche Melanozyten einzigartig machen.

Die Wissenschaftler konnten nach Aussage von Belote bestätigen, dass es verschiedene Arten von Melanozyten gibt, die nicht nur mit unterschiedlichen biologischen Merkmalen verbunden sind, die bestimmten Hautregionen entsprechen, sondern auch verschiedene Arten von Melanomen hervorrufen.

Die Forscherinnen und Forscher von Huntsman Cancer Institute an der University of Utah planen im nächsten Schritt Folgeuntersuchungen, darunter die Entwicklung von Melanom-spezifischen In-vivo- und In-vitro-Modellen, um mit dem Screening von Melanom-spezifischen Therapeutika zu beginnen.

Quellen

• Huntsman Cancer Institute – University of Utah Health
• Perelman School of Medicine an der Universität von Pennsylvania
• Miriam Doepner et al, Endogenous DOPA inhibits melanoma through suppression of CHRM1 signaling, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abn4007
• Maynard, A. et al, Human melanocyte development and melanoma dedifferentiation at single-cell resolution, Nat Cell Biol (2021). doi.org/10.1038/s41556-021-00740-8

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