Eine aktuelle Studie an Mäusen hat einen wichtigen Schritt bei der Bildung von Erinnerungen im Gehirn aufgezeigt: Die Ergebnisse werfen ein Licht auf die Rolle, die PDE-Hemmer bei der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit und anderer Gedächtniskrankheiten in ihren frühen Stadien spielen.
- Die Gedächtnisbildung im Hippocampus ist ein komplizierter Prozess, da mehrere Hirnregionen daran beteiligt sind. Sie ist abhängig von einem sorgfältig orchestrierten Tanz von Interaktionen zwischen vielen Zelltypen, darunter Neuronen, Neurotransmitter, Rezeptoren und Enzyme.
Um was geht es in der Gedächtnis-Studie?
Ein komplexer biochemischer Prozess, an dem die Genexpression in den Neuronen beteiligt ist, wurde von Forschern der UC Davis School of Medicine in einer kürzlich an Mäusen durchgeführten Studie entdeckt. Dieser Prozess scheint eine wichtige Rolle bei der Konsolidierung von Erinnerungen zu spielen. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Zeitschrift Science Signaling veröffentlicht.
„Dies ist ein sehr interessanter Wirkmechanismus. Dies zeigt, dass ein Enzym wie die Phosphodiesterase entscheidend für die Modulation der Genexpression ist, die für die Konsolidierung von Erinnerungen erforderlich ist“, erklärte Professor Yang K. Xiang, der auch der Erstautor der Studie ist und in der Abteilung für Pharmakologie arbeitet.
Xiangs Forschung konzentriert sich darauf, herauszufinden, wie Krankheiten wie Herzinsuffizienz und Alzheimer durch eine Dysregulierung oder Beeinträchtigung zellulärer und molekularer Pfade im Herzen und im Gehirn verursacht werden können. Es scheint, dass mehrere Stufen im Neuron für das Gedächtnis notwendig sind.
Was sind die Ergebnisse der Studie?
Das zentrale adrenerge System ist das Hauptaugenmerk der jüngsten Studie. Das zentrale adrenerge System im Gehirn ist für die Fähigkeit zur Aufmerksamkeit verantwortlich, die sowohl für das Lernen als auch für das Gedächtnis entscheidend ist.
Die Forscher untersuchten die adrenergen Beta-2-Rezeptoren, um ein besseres Verständnis der Komponenten zu erlangen, die für das Gedächtnis wichtig sind. Die Rezeptoren sind in einer Vielzahl von Zelltypen im ganzen Körper lokalisiert. Darüber hinaus befinden sie sich auf den Nervenzellen, die den Hippocampus im Gehirn bilden.
Wenn die adrenergen Beta-2-Rezeptoren aktiv sind, zeigen die Forscher, dass dies eine Abfolge von molekularen Ereignissen auslöst, die als Signalkaskade bekannt ist und die wiederum den Kern des Neurons zur Ausfuhr eines Enzyms namens Phosphodiesterase 4D5 (PDE4D5) anregt.
Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass das Enzym PDE4D5 eine Rolle bei der Verbesserung von Lernen und Gedächtnis spielt.
Gedächtnisverlust wird durch einen Mangel an Phosphorylierung verursacht.
Es scheint, dass die Anbringung einer Phosphatgruppe (auch Phosphorylierung genannt) an den Rezeptor eine wesentliche Etappe im Prozess der Erhöhung der Produktion von gedächtnisrelevanten Genen ist (nämlich der Export von PDE4D5). Kinasen, ein Enzym, sind für diese Funktion verantwortlich.
In diesem speziellen Fall handelt es sich um eine G-Protein-Rezeptor-Kinase, die hier im Spiel ist.
Um festzustellen, ob die Phosphorylierung von Beta-2-adrenergen Rezeptoren durch die G-Protein-Rezeptor-Kinase für die Genexpression – den Export des Enzyms PDE4D5 – erforderlich ist oder nicht, verwendeten die Forscher genetisch veränderte Mäuse. Da die Beta-2-Adrenorezeptoren der Mäuse keine Phosphorylierungsstelle enthielten, konnten ihre Neuronen nicht dem typischen Signalweg folgen, wenn die Rezeptoren ausgelöst wurden.
Diese genetisch veränderten Mäuse wiesen, wie die Forscher vermutet hatten, ein schlechtes Gedächtnis in Bezug auf Entfernung und Position auf, wie ihre Ergebnisse zeigten. Dies ist derselbe Gedächtnispfad, der bei Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit beeinträchtigt ist.
Als sie den Mäusen mit beeinträchtigtem Gedächtnis einen so genannten PDE4-Hemmer verabreichten (der dem Enzym PDE4D5 entspricht, das normalerweise exportiert wird), verbesserte sich die Fähigkeit der Mäuse, neue Dinge zu lernen und sich an sie zu erinnern, erheblich. „Die Expression von Genen bildet die materielle Grundlage für die Erinnerungen, die im Gehirn gespeichert werden. Das Gedächtnis ist von der Aktivität der Gene abhängig; ohne sie kann man es nicht haben“, erklärte Xiang.
Bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit haben PDE-Hemmer zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt. PDE-Hemmer werden derzeit als potenzielle Behandlung für die Alzheimer-Krankheit untersucht. PDE5-Hemmer waren Gegenstand von Studien mit widersprüchlichen Ergebnissen. Eine im Jahr 2021 von den NIH durchgeführte Studie ergab, dass potenzsteigernde Mittel mit einem geringeren Alzheimer-Risiko verbunden sind. Eine später durchgeführte Studie ergab jedoch, dass dies nicht der Fall ist.
„Wir müssen verstehen, was bei Krankheiten wie Alzheimer zu Beeinträchtigungen führt, damit wir Eingriffe finden können, die es den Patienten ermöglichen, ihre Fähigkeiten wiederzuerlangen oder das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen“, so Xiang. Die Forscher sind überzeugt, so Behandlungen finden zu können, die es den Patienten ermöglichen, ihre Fähigkeiten wiederzuerlangen oder das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Diese Studie wirft ein Licht auf die Möglichkeit, dass PDE-Hemmer Alzheimer-Patienten helfen könnten, einen Teil ihres verlorenen Gedächtnisses zurückzugewinnen.
Quellen
- Joseph M. Martinez, Ao Shen, Bing Xu, Aleksandra Jovanovic, Josephine de Chabot, Jin Zhang, Yang K. Xiang. Arrestin-dependent nuclear export of phosphodiesterase 4D promotes GPCR-induced nuclear cAMP signaling required for learning and memory. Science Signaling, 2023; 16 (778) DOI: 10.1126/scisignal.ade3380
Der Beitrag beschäftigt sich mit einem medizinischen Thema, einem Gesundheitsthema oder einem oder mehreren Krankheitsbildern. Dieser Artikel dient nicht der Selbst-Diagnose und ersetzt auch keine Diagnose durch einen Arzt oder Facharzt. Bitte lesen und beachten Sie hier auch den Hinweis zu Gesundheitsthemen!
ddp
