Zone der Unsicherheit im Gehirn beeinflusst Bildung der Erinnerungen

Die komplexeste Region des Gehirns, der Neokortex, galt lange Zeit als der beste Ort für die Speicherung von Langzeitgedächtnis. Aber wie werden dort Überbleibsel früherer Erfahrungen und Ereignisse gespeichert?

Forscher des Max-Planck-Instituts für Hirnforschung und der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg haben herausgefunden, dass die „Zone der Ungewissheit“, auch „Zona incerta“ genannt, auf neuartige Weise mit dem Neokortex kommuniziert, um die Gedächtnisbildung schnell zu steuern.

Ihre Forschung bietet die erste funktionelle Analyse, wie die weitreichende Hemmung die Informationsverarbeitung im Neokortex beeinflusst. Die in dieser Studie gefundenen Signale sind wahrscheinlich entscheidend für das Gedächtnis sowie für eine Reihe anderer mentaler Prozesse, einschließlich der Aufmerksamkeit.

Was ist der Fokus der Studie?

Einer der wichtigsten geistigen Prozesse ist das Gedächtnis, das es dem Menschen ermöglicht, Informationen aus der Vergangenheit zu behalten und aus seinen Erfahrungen zu lernen.

Eine mechanische Betrachtungsweise des Gedächtnisses hat auch Auswirkungen auf die Entwicklung künstlicher Intelligenz, die effektive Gestaltung von Hard- und Software und die Behandlung von Angstzuständen und Gedächtnisstörungen.

Das Gehirn muss sensorische „Bottom-up“-Eingaben aus der Umwelt mit intern erzeugten „Top-down“-Signalen integrieren, die Details über frühere Erfahrungen und aktuelle Ziele liefern, um Erinnerungen zu erzeugen. Die derzeitige Forschung konzentriert sich stark auf diese Top-down-Signale.

Welche Ansätze hat die Forschung in den letzten Jahren verfolgt?

In den letzten Jahren haben die Forscher begonnen, mehrere dieser Top-down-Projektionssysteme zu erkennen, die alle die folgenden Merkmale gemeinsam haben: Sie weisen ein gemeinsames Regime für die Gedächtniskodierung sowie für die synaptische Stimulation auf, die übliche Methode der Kommunikation zwischen den Kortikalregionen.

• Diese Systeme zeigen eine höhere Reaktion auf einen Reiz mit erlernter Bedeutung, was darauf hindeutet, dass diese positive Potenzierung eine Komponente der Gedächtnisspur ist.

Langreichweitige hemmende Bahnen sind deutlich seltener und weniger zahlreich als diese Systeme, aber immer mehr Daten deuten darauf hin, dass sie dennoch überraschend starke Auswirkungen auf das Netzwerkverhalten haben können, so Prof. Dr. Johannes Letzkus von der Universität Freiburg. Um herauszufinden, ob es solche Eingänge im Neokortex gibt und wenn ja, wie sie spezifisch zum Gedächtnis beitragen, haben wir uns auf den Weg gemacht, dies zu untersuchen.

Die Erstautorin der Studie, Dr. Anna Schroeder, konzentrierte sich dabei auf die Zona incerta, einen vorwiegend hemmenden Nucleus subthalamicus. Obwohl die Funktion dieser Hirnregion, wie der Name schon sagt, noch weitgehend unbekannt ist, deuten ihre Voruntersuchungen darauf hin, dass die Zona incerta hemmende Projektionen aussendet, die speziell lernrelevante Bereiche des Neokortex innervieren.

• Mit einer neuartigen Strategie verfolgte sie die Reaktionen spezifischer Synapsen der Zona incerta im Neokortex vor, während und nach einem Lernparadigma, um die Plastizität in diesem System in allen Phasen des Lernens zu untersuchen.

Umverteilung der Aktivität während des Lernens

Die Ergebnisse, so erinnert sich Schroeder, „waren bemerkenswert“. Während des Lernens erzeugte etwa die Hälfte der Synapsen stärkere positive Reaktionen, während die andere Hälfte genau den gegenteiligen Effekt hatte. Die Forscher beobachteten eine totale Umverteilung der Hemmung, die durch das Lernen innerhalb des Systems verursacht wurde.

Dies zeigt, dass die Synapsen der Zona incerta eindeutig und bidirektional frühere Erfahrungen kodieren. Dies wurde noch deutlicher, als die Forscher den Grad der Flexibilität mit der Stärke des gelernten Gedächtnisses in Beziehung setzten. Es wurde ein positiver Zusammenhang festgestellt, der zeigt, dass die Projektionen der Zona incerta die tief verwurzelte Bedeutung der sensorischen Eingaben kodieren.

Schroeder fand in unabhängigen Tests heraus, dass das Ausschalten dieser Projektionen während der Lernphase die spätere Gedächtnisspur beeinflusst, was darauf hindeutet, dass die bidirektionale Plastizität dieser Projektionen für das Lernen notwendig ist. Darüber hinaus entdeckte sie, dass diese hemmenden Projektionen im Neokortex funktionell bevorzugt mit anderen hemmenden Neuronen interagieren und so einen weitreichenden enthemmenden Schaltkreis bilden.

Diese Verbindung legt nahe, dass die Stimulation der Zona incerta zu einer Nettoerregung der neokortikalen Schaltkreise führen sollte“, so Schroeder. Wenn man dies jedoch mit der Umverteilung der Hemmung, die das Lernen verursacht, zusammenbringt, wird klar, dass dieser Weg wahrscheinlich weitaus größere rechnerische Auswirkungen auf die neokortikale Verarbeitung hat.

Veränderungen in der Repräsentation des Reizes

Da diese Art von Plastizität in den zuvor untersuchten erregenden Top-down-Schaltkreisen noch nie beobachtet worden war, weckte die Population der Zona-incerta-Synapsen, die eine negative Potenzierung aufwiesen, das Interesse der Forscher. Sie glaubten, dass Berechnungsmethoden nützliche Einblicke in die Entstehung dieser besonderen Reaktionen bieten würden.

Interessanterweise ergaben weitere Forschungen in Zusammenarbeit mit dem Labor von Prof. Dr. Henning Sprekeler an der Technischen Universität Berlin, dass diese negativen Reaktionen der primäre Faktor sind, der die Veränderungen in der Stimulusrepräsentation während des Lernprozesses beeinflusst.

Darüber hinaus ist die Zona incerta einer der wenigen Bereiche, die routinemäßig für die tiefe Hirnstimulation bei Menschen mit Parkinson-Krankheit genutzt werden, was eine interessante Möglichkeit für zukünftige translationale Forschung darstellt. Letzkus hofft, dass diese Ergebnisse künftige Forschungen zur Rolle der weitreichenden Hemmung bei der Kontrolle der neokortikalen Aktivität anregen werden, die sowohl von der Zona incerta als auch von anderen, noch zu identifizierenden Quellen ausgehen.

Quellen

• Anna Schroeder, M. Belén Pardi, Joram Keijser, Tamas Dalmay, Ayelén I. Groisman, Erin M. Schuman, Henning Sprekeler, Johannes J. Letzkus. Inhibitory top-down projections from zona incerta mediate neocortical memory. Neuron, 2023.

Hintergrundwissen: Was ist der Neocortex?

Der Neokortex, auch Neopallium, Isokortex oder sechsschichtiger Kortex genannt, ist eine Gruppe von Schichten der Großhirnrinde von Säugetieren, die an höherwertigen Hirnfunktionen wie Sinneswahrnehmung, Kognition, Erzeugung von motorischen Befehlen, räumlichem Denken und Sprache beteiligt sind. Der Neokortex wird weiter unterteilt in den echten Isokortex und den Proisokortex.

Im menschlichen Gehirn ist der Neokortex der größte Teil der Großhirnrinde (die äußere Schicht des Großhirns). Der Neokortex macht den größten Teil der Großhirnrinde aus, der Rest entfällt auf den Allokortex. Der Neokortex besteht aus sechs Schichten, die von außen nach innen mit I bis VI bezeichnet werden.

Der Begriff leitet sich von cortex, lateinisch, „Rinde“, und neo-, griechisch, „neu“ ab. Neopallium ist ein ähnlicher Hybrid aus dem lateinischen pallium, „Mantel“. Isocortex und Allocortex sind Hybride aus griechisch isos, „gleich“, und allos, „anders“.

Anatomie und Geometrie des Neocortex

Der Neokortex ist in seiner Organisation und der Anzahl seiner Schichten das am weitesten entwickelte Gewebe des Gehirns. Der Neokortex besteht aus der grauen Substanz, d. h. den neuronalen Zellkörpern und nicht myelinisierten Fasern, die die tiefere weiße Substanz (myelinisierte Axone) im Großhirn umgeben. Diese Schicht ist allerdings sehr dünn, etwa 2-4 mm dick.

Es gibt zwei Arten von Kortex im Neokortex, den Pro-Isokortex und den echten Isokortex. Der Pro-Isocortex ist ein Übergangsbereich zwischen dem echten Isocortex und dem Periallocortex (Teil des Allocortex). Er befindet sich im cingulären Kortex (Teil des limbischen Systems), in den Brodmann-Arealen 24, 25, 30 und 32, in der Insula und im parahippocampalen Gyrus.

Von allen bisher untersuchten Säugetieren (einschließlich des Menschen) hat eine Art des ozeanischen Delfins, der Langflossen-Grindwal, die meisten neokortikalen Neuronen.

Der Neokortex ist bei Nagetieren und anderen kleinen Säugetieren glatt, während er bei Elefanten, Delfinen, Primaten und anderen größeren Säugetieren tiefe Rillen (Sulci) und Grate (Gyri) aufweist. Durch diese Falten wird die Oberfläche des Neokortex stark vergrößert. Alle menschlichen Gehirne weisen das gleiche Gesamtmuster von Hauptgyri und Sulci auf, auch wenn sie sich im Detail von einer Person zur anderen unterscheiden. Der Mechanismus, durch den sich die Gyri während der Embryogenese bilden, ist nicht ganz klar, und es gibt mehrere konkurrierende Hypothesen, die die Gyrifizierung erklären, wie z. B. axonale Spannung, kortikale Knickung oder unterschiedliche Zellproliferationsraten in verschiedenen Bereichen des Kortex.

Welche Spalten weist der Neocortex auf?

Der Neokortex enthält sowohl erregende (~80%) als auch hemmende (~20%) Neuronen, die nach ihrer Wirkung auf andere Neuronen benannt sind. Der menschliche Neokortex besteht aus Hunderten von verschiedenen Zelltypen. Die Struktur des Neokortex ist relativ einheitlich (daher auch die alternativen Bezeichnungen „iso-“ und „homotypischer“ Kortex) und besteht aus sechs horizontalen Schichten, die hauptsächlich durch Zelltypen und neuronale Verbindungen voneinander getrennt sind.

Es gibt jedoch viele Ausnahmen von dieser Einheitlichkeit; so ist beispielsweise die Schicht IV im primären motorischen Kortex klein oder fehlt. Innerhalb des Kortex gibt es einige kanonische Schaltkreise; so projizieren z. B. pyramidale Neuronen in den oberen Schichten II und III ihre Axone in andere Bereiche des Neokortex, während die Neuronen in den tieferen Schichten V und VI oft aus dem Kortex heraus projizieren, z. B. in den Thalamus, den Hirnstamm und das Rückenmark.

Die Neuronen der Schicht IV erhalten die meisten synaptischen Verbindungen von außerhalb des Kortex (meist vom Thalamus) und stellen selbst kurzfristige, lokale Verbindungen zu anderen Kortikalschichten her. Somit ist die Schicht IV der Hauptempfänger der eingehenden sensorischen Informationen und leitet sie zur weiteren Verarbeitung an die anderen Schichten weiter.

Der Neokortex wird häufig als in vertikalen Strukturen angeordnet beschrieben, die als kortikale Kolumnen bezeichnet werden. Dabei handelt es sich um Flecken des Neokortex mit einem Durchmesser von etwa 0,5 mm (und einer Tiefe von 2 mm, d. h., sie erstrecken sich über alle sechs Schichten). Diese Kolumnen werden oft als die grundlegenden, sich wiederholenden Funktionseinheiten des Neokortex angesehen, aber ihre zahlreichen Definitionen in Bezug auf Anatomie, Größe oder Funktion sind im Allgemeinen nicht miteinander vereinbar, was zu einem Mangel an Konsens über ihre Struktur oder Funktion führt oder sogar darüber, ob es sinnvoll ist, zu versuchen, den Neokortex in Form von Kolumnen zu verstehen.

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