University of Kentucky: Forscher entdecken grundlegende Rolle von Glucosamin im Gehirn. Die Wissenschaftler konnten bei einer Untersuchung des Gehirnstoffwechsels das Speicherdepot für einen essentiellen Zucker im Gehirn identifizieren.
Zusammenspiel von essentiellen Zucker, komplexen Kohlenhydratketten und Proteinen
Als Speicherdepot für den Zucker Glukose dient Glykogen. Die Forscher entdeckten, dass Glukose – der Zucker, der für die zelluläre Energieproduktion verwendet wird – nicht der einzige Zucker ist, der im Glykogen des Gehirns enthalten ist.
Das Hirnglykogen enthielt auch einen weiteren Zucker namens Glucosamin – einen natürlich vorkommenden Aminozucker.
Bestimmte Varianten von Glucosamin, wie beispielsweise Glucosaminsulfat und Glucosaminhydrochlorid, werden häufig als Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt, um die Beweglichkeit der Gelenke zu verbessern.
Innerhalb der Zellen ist Glucosamin ein essentieller Zucker, der für die komplexen Kohlenhydratketten benötigt wird, die in einem als Glykosylierung bezeichneten Prozess an Proteine angehängt werden.
Diese Zuckerketten dienen der Ausgestaltung von Proteinen, und die Zusammensetzung der Zuckerketten ist entscheidend für die richtige Funktion unzähliger Proteine.
Ein Hauptbestandteil des Hirnglykogens
Durch die Entdeckung, dass Glucosamin ein Hauptbestandteil des Hirnglykogens ist, erhalten die Forscher wichtige Einblicke in neurologische Krankheiten, die durch abnorme glykogenähnliche zelluläre Aggregate, die sogenannten Polyglucosan-Körper (PGB), verursacht werden.
Die sogenannte Lafora-Krankheit gehört zu den seltenen, vererbten Demenzen im Kindesalter, die durch Polyglucosan-Körper verursacht werden. Die vorliegende Studie zeigt, dass die Polyglucosan-Körper der Lafora-Krankheit Glucosamin sequestrieren, was zu zahlreichen zellulären Störungen führt.
Polyglucosan-Körper akkumulieren auch im Gehirn mit zunehmendem Alter und bei Menschen mit anderen Formen der Demenz. Daher hat die Entdeckung der Forscher an der, dass Glykogen auch ein Speicher für Glucosamin ist, weitreichende Auswirkungen auf das Verständnis neurologischer Veränderungen, die mit dem Altern einhergehen.
Die Wissenschaftler an der Universität von Kentucky bestimmten mit biochemischen Ansätzen die Zuckerzusammensetzung von Glykogen im Muskel, in der Leber und im Gehirn von Mäusen. Im Gegensatz zu Muskelglykogen, das nur ein Prozent Glucosamin enthielt, und Leberglykogen, das weniger als ein Prozent Glucosamin aufwies, enthielt Hirnglykogen 25 Prozent Glucosamin.
- Die Entdeckung, dass Hirnglykogen aus 25 Prozent Glucosamin besteht, war für die Forscher an der verblüffend.
Diese überraschende Entdeckung führte anschließend zur Identifizierung der Enzyme, die für den Einbau von Glucosamin in Glykogen und für die Freisetzung von Glucosamin aus Glykogen verantwortlich sind.
- Auch diese Entdeckung war unerwartet, da diese Enzyme die gleichen sind, die für den Einbau von Glukose in und die Freisetzung von Glukose aus Glykogen verantwortlich sind.
Um die Auswirkungen ihrer Entdeckungen auf die Lafora-Krankheit und neurologische Probleme, die durch Polyglucosan-Körper entstehen, zu verstehen, verwendeten die Forscher an der Universität von Kentucky ihre neu entwickelte Methode namens MALDI TW IMS, um die Menge an Glykogen in verschiedenen Regionen des Gehirns zu messen und sichtbar zu machen.
Sie nutzten dieses Verfahren auch, um Veränderungen in den spezifischen Mustern der Zuckerdekorationen auf Proteinen in verschiedenen Regionen des Gehirns zu quantifizieren.
Das Team wandte diese Methode an, um die Gehirne von gesunden Mäusen und von zwei verschiedenen Mausmodellen von Glykogenspeicherkrankheiten zu analysieren: ein Mausmodell der Lafora-Krankheit und ein Mausmodell der Glukosespeicherkrankheit (GSD) Typ III.
Diese neue Technik ermöglicht es den Forschern zufolge, die Menge dieser Zucker mit hoher Genauigkeit zu quantifizieren und gleichzeitig die räumliche Verteilung innerhalb des Gehirns zu erhalten, wo sich die Zucker befinden. Es ist entscheidend, dass das Gehirn den richtigen Zucker an der richtigen Stelle innerhalb des Gehirns hat, so die Wissenschaftler.
Diese Untersuchungen zeigten, dass ohne die Fähigkeit, den Glykogen-Stoffwechsel im Gehirn richtig zu regulieren, sich nicht nur Polyglucosan-Körper bilden, was den Zellstoffwechsel stört, sondern auch die Zucker-Ausstattung der Proteine verändert wird.
Die Forscher konnten die Zusammensetzung der Zuckerausstattung von Proteinen wiederherstellen, indem sie eine Antikörper-Enzym-Fusion (VAL-0417) in die Gehirne von Mäusen mit Lafora-Krankheit injizierten, um die Polyglucosan-Körper abzubauen.
Die Forschungsergebnisse zeigen einen direkten Zusammenhang zwischen abnormaler Glykogenspeicherung und defekter Proteinfunktion im Gehirn. Die Ergebnisse haben Auswirkungen auf viele andere Glukosespeicherkrankheiten und angeborene Störungen der Glykosylierung, die schwere neurologische Symptome verursachen, einschließlich Epilepsie und Demenz.
Mehrere neurologische Krankheiten haben Blockaden in diesen Stoffwechselwegen. Dr. Matthew Gentry, Ph.D., Professor für molekulare und zelluläre Biochemie und Direktor der Lafora Epilepsy Cure Initiative am University of Kentucky College of Medicine ist sich sicher, dass diese Stoffwechselwege auch bei anderen neurologischen Erkrankungen eine Rolle spielen werden.
Hirnglykogen besteht aus Glukose und Glukosamin und der Hirnstoffwechsel muss beides im Gleichgewicht halten, um gesund zu bleiben, so der Wissenschaftler.
Die vorliegende Studie mit dem Titel „Brain glycogen serves as a critical glucosamine cache required for protein glycosylation“ wurde in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift Cell Metabolism veröffentlicht.
Quellen
- University of Kentucky
- Cell Metabolism; https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.003
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