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RGS-Proteine: Warum Menschen auf dieselben Medikamente sehr unterschiedlich regieren
Wissenschaftlern von Scripps Research in Florida ist es gelungen, darstellen, wie eine Schlüsselklasse von Proteinen innerhalb von Zellen Signale reguliert, die von Rezeptoren an der Zelloberfläche eintreffen.
Die Studie zeigt unter anderem, dass es bei Menschen häufig Varianten dieser Proteine gibt, was dazu führt, dass ihre Zellen unterschiedlich reagieren, wenn derselbe Zellrezeptor stimuliert wird.
- Die Forscher liefern damit eine plausible Erklärung dafür, warum die Reaktionen von Menschen auf dieselben Medikamente sehr unterschiedlich ausfallen können.
Die Ergebnisse schaffen die Voraussetzungen für ein besseres Verständnis der komplexen Rolle, die diese als RGS-Proteine bezeichneten Proteine bei Gesundheit und Krankheit spielen. Dies wiederum könnte zu neuen Behandlungsansätzen für eine Reihe von Erkrankungen führen.
Die RGS-Proteine, die vor etwa 25 Jahren entdeckt wurden, stellen eine wesentliche „Bremsfunktion“ für eine große Familie zellulärer Rezeptoren, die so genannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, dar.
GPCRs, wie man sie nennt, steuern Hunderte von wichtigen Funktionen auf Zellen im ganzen Körper und sind an Dutzenden von Krankheiten beteiligt, von Herzproblemen über Sehstörungen bis hin zu Stimmungsstörungen.
- Dementsprechend stellen GPCRs die größte Einzelkategorie von Zielmolekülen für Medikamente dar – mehr als ein Drittel der von der FDA (US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel) zugelassenen Medikamente behandeln Krankheiten, indem sie an GPCRs binden und deren Aktivitäten modifizieren.
Wenn GPCRs durch Hormone oder Neurotransmitter aktiviert werden, lösen sie Signalkaskaden innerhalb ihrer Wirtszellen aus, und zwar über signaltragende Proteine, die so genannten G-Proteine.
RGS (Regulator of G-Protein Signaling) Proteine arbeiten, indem sie G-Proteine deaktivieren und diese Signalkaskade abschalten. Dieser Abschaltmechanismus begrenzt die G-Protein-Signalisierung auf ein kurzes Zeitfenster und ermöglicht es den Zellen, sich zurückzusetzen und neue eingehende Signale zu akzeptieren.
- Ohne diesen Mechanismus bleibt das GPCR-initiierte Signal weiterhin unangemessen eingeschaltet, und die funktionelle Signalübertragung wird gestört.
Alle 20 RGS-Proteine, die in menschlichen Zellen vorkommen wurden untersucht und analysiert
Forscherinnen und Forscher haben bereits einige RGS-Proteine einzeln ausgewertet, aber in der vorliegenden Forschungsarbeit haben Studienautor Kirill Martemyanov, Professor und Vorsitzender der Abteilung für Neurowissenschaften auf dem Campus von Scripps Research in Florida und Kollegen alle 20 RGS-Proteine, die in menschlichen Zellen vorkommen, akribisch untersucht und analysiert, wie jedes einzelne selektiv seine G-Protein-Gegenstücke erkennt und reguliert.
- Auf diese Weise schufen die Forscher im Wesentlichen einen Fahrplan dafür, wie GPCR-Signale in den Zellen weitergeleitet werden.
- In einer Analyse der Genome von mehr als 100.000 Menschen zeigten die Forscher allgemein, wie Mutationen und häufige Variationen in RGS-Barcode-Regionen die Erkennung von G-Proteinen durch RGS-Proteine stören oder sogar dazu führen können, dass sie die falschen G-Proteine erkennen.
Das Team zeigte auch ein besonderes Beispiel und demonstrierte, wie Mutationen im RGS-Protein mit der Bezeichnung RGS16, die mit Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht wurden, dazu führen, dass das RGS-Protein seine übliche Erkennung von G-Proteinen verliert.
Es ist den Wissenschaftlern zufolge klar, dass genetische Variationen in den RGS-Barcode-Regionen das Potenzial haben, die normale GPCR-Signalisierung zu stören, Krankheiten zu verursachen oder subtilere Unterschiede oder Merkmale zu schaffen.
Es könnte nach Aussage der Autoren der Studie zufolge zum Beispiel erklären helfen, warum verschiedene Personen, die mit dem gleichen GPCR-Targeting-Medikament behandelt werden, oft sehr unterschiedlich darauf ansprechen.
Martemyanov und sein Team stellten fest, dass sich die Barcode-Regionen der RGS-Proteine und die G-Proteine, die sie regulieren, ständig weiterentwickeln. Auf der Grundlage von Analysen verschiedener Spezies konnten sie weniger verfeinerte, „angestammte“ RGS-Proteine rekonstruieren.
Aus diesen Erkenntnissen konnten sie Prinzipien für die Herstellung von „Designer“-RGS-Proteinen entwickeln, die einen gewünschten Satz von G-Proteinen regulieren.
Dieselben Prinzipien könnten die Entwicklung von Medikamenten anleiten, die auf RGS-Proteine mit therapeutischem Nutzen abzielen – eine wichtige laufende Anstrengung auf dem Gebiet der GPCR.
- Behandlungen, die korrigierende neue RGS-Proteine in die Zellen bringen, könnten nach Ansicht von Martemyanov ein weiterer Weg sein.
Quellen
- Scripps Research Institute
- Cell, A Global Map of G Protein Signaling Regulation by RGS Proteins, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.052
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