Chronischer Stress bezieht sich auf anhaltenden oder langfristigen Stress, der über einen längeren Zeitraum hinweg anhält. Im Gegensatz zu kurzfristigem oder akutem Stress, der normalerweise eine vorübergehende Reaktion auf eine bestimmte Situation ist, kann chronischer Stress über Wochen, Monate oder sogar Jahre andauern.
Chronischer Stress kann sich auf verschiedene Bereiche des Lebens auswirken, einschließlich physischer, emotionaler und psychologischer Gesundheit. Er kann aus einer Vielzahl von Quellen stammen, wie beispielsweise beruflichem Druck, finanziellen Problemen, Beziehungsproblemen oder langfristigen Belastungen im Alltag.
Die Auswirkungen von chronischem Stress auf den Körper können vielfältig sein. Es kann das Immunsystem schwächen, Entzündungen fördern, den Blutdruck erhöhen, das Risiko von Herzerkrankungen, Diabetes und anderen chronischen Erkrankungen erhöhen. Chronischer Stress kann auch zu Schlafstörungen, Stimmungsproblemen (Stimmungsstörungen, Affektive Störungen) wie Angst und Depression, Gedächtnis- und Konzentrationsproblemen sowie einer verminderten Lebensqualität führen.
ÜBERSICHT
Um was geht es in der Stress-Studie?
Forscher des Karolinska Institutet in Schweden haben nun eine Gruppe von Nervenzellen im Gehirn von Mäusen identifiziert, die an der Entstehung negativer emotionaler Zustände und chronischem Stress beteiligt sind. Die Neuronen, die mit einer Kombination fortschrittlicher Techniken kartiert wurden, verfügen auch über Rezeptoren für Östrogen, was erklären könnte, warum Frauen als Gruppe empfindlicher auf Stress reagieren als Männer. Die Studie ist in der Fachzeitschrift Nature Neuroscience erschienen [1].
Welche Netzwerke im Gehirn zu negativen Emotionen (Aversion) und chronischem Stress führen, war der Wissenschaft lange unbekannt. Durch den Einsatz einer Kombination aus fortschrittlichen Techniken wie Patch-seq, großflächiger Elektrophysiologie (Neuropixel) und Optogenetik konnten die KI-Forscher Konstantinos Meletis und Marie Carlén und ihr Team einen spezifischen neuronalen Pfad im Mäusegehirn kartieren, der vom Hypothalamus zur Habenula führt und die Aversion kontrolliert.
- Die Forscher nutzten die Optogenetik, um den Signalweg zu aktivieren, wenn die Mäuse einen bestimmten Raum betraten, und stellten fest, dass die Mäuse bald begannen, den Raum zu meiden, obwohl sich nichts darin befand.
Neuartige Behandlungen von Depressionen
Die Forscher haben diese Verbindung zwischen dem Hypothalamus und der Habenula in einer früheren Studie entdeckt, wussten aber nicht, aus welchen Arten von Neuronen der Signalweg besteht. „Es ist spannend zu verstehen, welche Art von Neuron im Signalweg die Aversion steuert. Wenn wir verstehen, wie negative Signale im Gehirn entstehen, können wir auch Mechanismen hinter affektiven Krankheiten wie Depressionen finden, die den Weg für neuartige medikamentöse Behandlungen ebnen“, sagt Konstantinos Meletis, Professor an der Abteilung für Neurowissenschaften des Karolinska-Instituts.
- Die Studie wurde von drei Postdoktoranden derselben Abteilung, Daniela Calvigioni, Janos Fuzik und Pierre Le Merre, geleitet und ist, wie Professor Meletis erklärt, ein Beispiel dafür, wie Wissenschaftler fortschrittliche Techniken einsetzen können, um neuronale Bahnen und Neuronen zu identifizieren, die Emotionen und Verhalten steuern.
Empfindlich gegenüber dem Östrogenspiegel
Eine weitere interessante Entdeckung im Rahmen der Studie ist, dass die Neuronen, die mit Aversion in Verbindung gebracht werden, einen Rezeptor für Östrogen haben, wodurch sie empfindlich auf den Östrogenspiegel reagieren. Wenn männliche und weibliche Mäuse der gleichen Art von unvorhersehbaren milden aversiven Ereignissen ausgesetzt waren, entwickelte die weibliche Maus eine viel nachhaltigere Stressreaktion als das Männchen.
Es ist schon länger in der Forschung bekannt, dass Angstzustände und Depressionen bei Frauen häufiger auftreten als bei Männern. Jedoch gibt es bislang keinen biologischen Mechanismus, um dies zu erklären. „Wir haben nun einen Mechanismus gefunden, der diese Geschlechtsunterschiede bei Mäusen zumindest erklären kann“, sagt Marie Carlén, Professorin am Institut für Neurowissenschaften.
Die Studie wurde hauptsächlich von der Knut und Alice Wallenberg-Stiftung, dem Schwedischen Forschungsrat, der Swedish Brain Foundation und der David und Astrid Hagelén-Stiftung finanziert.
Welchen Techniken kamen in der Studie zum Einsatz?
Patch-seq
Patch-seq kombiniert Messungen der elektrischen Eigenschaften einzelner Zellen mit Messungen der Genexpression (RNA-Sequenzierung) und ermöglicht es, die verschiedenen Arten von Neuronen im Gehirn abzubilden.
Neuropixel
Die Neuropixels-Sonde ist eine neuartige Elektrode für großflächige elektrophysiologische Messungen, die es ermöglicht, die Aktivität von Hunderten von einzelnen Neuronen gleichzeitig aufzuzeichnen.
Optogenetik
Die Optogenetik wird verwendet, um zu steuern, wie und wann ausgewählte Neuronen aktiv sind. Dabei werden lichtempfindliche Proteine (etwa Kanalproteine aus den Membranen einzelliger Organismen) in die zu untersuchenden Nervenzellen eingebracht. Mit Hilfe von Licht können dann einzelne Zelltypen im Mäusegehirn gesteuert werden, um deren Funktion zu ermitteln.
Rezeptorprotein im Gehirn fördert die Widerstandsfähigkeit gegen Stress
In einer vorangegangenen Studie stellte ein anderes Forscherteam fest, dass ein Rezeptor auf der Oberfläche von Neuronen eine essenzielle Rolle bei der Stressreaktion sowohl bei Tieren als auch bei Menschen spielt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung deuten darauf hin, dass dieser Rezeptor möglicherweise ein bedeutender Biomarker für posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS) beim Menschen ist und somit als neuartiges Ziel für zukünftige, effektivere Therapien von Stress und Angstzuständen dienen könnte.
Die Studie ergab, dass ein spezifischer Zellrezeptor die Widerstandsfähigkeit gegenüber den negativen Auswirkungen von Stress bei Tieren fördert. Dies erklärte die Studienleiterin Seema Bhatnagar, PhD, Neurowissenschaftlerin in der Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin am Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP). „Weil wir bei Patienten mit PTBS Verbindungen zum gleichen Rezeptor gefunden haben, konnten wir Erkenntnisse über die Entwicklung wirksamerer Behandlungen für psychiatrische Erkrankungen beim Menschen gewinnen.“ Die Forschungsergebnisse erschienen am 17. Juli 2019 online in Nature Communications [2].
Bhatnagar leitet das Stress-Neurobiologie-Programm von CHOP, zu dem auch der Erstautor Brian F. Corbett, PhD, von CHOP gehört, der einen Großteil der Laboranalysen durchführte. Weitere wichtige Mitarbeiter waren die Psychiater Philip Gerhman, MD, und Richard Ross, MD, von der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania, die behandelnde Ärzte am Corporal Michael J. Crescenz Veterans Affairs Medical Center in Philadelphia sind.
Die Forscher konzentrierten sich auf den Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 3 (S1PR3), ein Lipidmolekül, das auf Zellmembranen vorkommt und bei vielen zellulären Prozessen wie Entzündungen, Zellmigration und Proliferation aktiv ist. Es gehört zu einer breiteren Gruppe von Molekülen, die als Sphingolipidrezeptoren bezeichnet werden. Bisher wussten Wissenschaftler wenig über die Funktion von S1PR3 im Gehirn. Bhatnagar sagte, die aktuelle Studie deute darauf hin, dass dieser Rezeptor für die neuronale Signalübertragung wichtig sei, und fügte hinzu: „Wir haben herausgefunden, dass die Manipulation des SIRPR3-Spiegels beeinflusst, wie gut Tiere mit Stress umgehen.“
Angesichts der begrenzten Wirksamkeit der aktuellen psychiatrischen Behandlungen bei stressbedingten psychiatrischen Störungen fokussieren Neurobiologen häufig ihre Bemühungen darauf, Stress in Labortieren wie Ratten zu modellieren, um besser zu verstehen, warum einige Tiere anfälliger für Stress sind, während andere widerstandsfähiger sind.
Soziale Hierarchien und Territorialität stellen bedeutende Stressquellen für Ratten dar. Das Forschungsteam unter der Leitung von Bhatnagar verwendete validierte Verhaltensinstrumente wie den erzwungenen Schwimmtest und den Test auf soziale Niederlagen, um zu untersuchen, wie Ratten Bewältigungsstrategien einsetzen, um mit Stress umzugehen. Ratten, die passiver reagieren und angst- sowie depressive Verhaltensweisen zeigen, werden als gefährdet eingestuft, während diejenigen, die aktiver damit umgehen, als resilient betrachtet werden.
In der Studie wiesen die Forschenden höhere Konzentrationen des Proteins S1PR3 bei widerstandsfähigen Ratten und niedrigere Konzentrationen in der vulnerablen Gruppe nach. Das Studienteam passte dann die Expression des S1PR3-Gens an, um das Produkt des Gens – das S1PR3-Protein – zu erhöhen oder zu reduzieren. Ihre Ergebnisse bestätigten, dass eine Erhöhung des Proteinspiegels das stressresistente Verhalten erhöhte, während das „Herunterfahren“ oder Senken des Proteinspiegels anfällige Verhaltensweisen förderte.
Des Weiteren untersuchten die Wissenschaftler den S1PR3-Spiegel im Blut von Veteranen, die sämtliche Kampfhandlungen erlebt hatten und sich im Krankenhaus für Veteranenangelegenheiten befanden. Dabei stellten sie fest, dass Veteranen mit PTBS niedrigere S1PR3-Werte aufwiesen als solche ohne PTBS. Zudem wiesen diejenigen mit schwereren PTBS-Symptomen niedrigere S1PR3-Spiegel auf.
Bhatnagar betonte, dass weitere Studien an größeren Patientengruppen erforderlich seien, um diese ersten Ergebnisse zu validieren. Sollte sich jedoch herausstellen, dass SIPR3 oder verwandte Sphingolipidrezeptoren gültige Biomarker für PTBS und andere stressbedingte Störungen sind, könnte dies ein neues Instrumentarium bieten, um das Risiko einer Person für PTBS vorherzusagen oder die Schwere der Symptome eines Patienten einzuschätzen. Dies wiederum könnte dabei helfen, potenzielle Behandlungen besser zu bewerten und möglicherweise bessere Therapien zu entwickeln, schloss Bhatnagar.
Quellen
- Daniela Calvigioni, Janos Fuzik, Pierre Le Merre, Marina Slashcheva, Felix Jung, Cantin Ortiz, Antonio Lentini, Veronika Csillag, Marta Graziano, Ifigeneia Nikolakopoulou, Moritz Weglage, Iakovos Lazaridis, Hoseok Kim, Irene Lenzi, Hyunsoo Park, Björn Reinius, Marie Carlén, Konstantinos Meletis. Esr1+ hypothalamic-habenula neurons shape aversive states. Nature Neuroscience, 2023; DOI: 10.1038/s41593-023-01367-8
- Brian F. Corbett, Sandra Luz, Jay Arner, Jiah Pearson-Leary, Abhishek Sengupta, Deanne Taylor, Philip Gehrman, Richard Ross, Seema Bhatnagar. Sphingosine-1-phosphate receptor 3 in the medial prefrontal cortex promotes stress resilience by reducing inflammatory processes. Nature Communications, 2019; 10 (1) DOI: 10.1038/s41467-019-10904-8
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