Krebs bei Kindern: bessere Heilungschancen durch personalisierte Therapien

In den USA erkranken jährlich mehr als 10.000 Kinder an Krebs, in Deutschland sind laut Robert-Koch-Institut etwa 2.200 Kinder unter 18 Jahren betroffen.

• Da Krebs bei Kindern oft aggressiv verläuft, ist eine schnelle Behandlung notwendig. Doch die Chancen, den Krebs zu besiegen, sind gestiegen – 82 Prozent aller krebskranken Kinder überleben heute eine Krebserkrankung um mindestens 15 Jahre.

Einige Krebserkrankungen werden durch Veränderungen in bestimmten Genen verursacht, die von den Eltern an die Kinder weitergegeben werden. Diese Fälle sind jedoch selten. Bei den meisten Krebserkrankungen im Kindesalter sind die Ursachen unbekannt.

Behandlung von Krebs bei Kindern

Krebs ist keine einheitliche Krankheit. Es gibt viele verschiedene Arten von Krebs. Aber alle Krebsarten beginnen damit, dass bestimmte Zellen im Körper unkontrolliert wachsen. Manchmal breiten sich diese Zellen auch auf andere Teile des Körpers aus.

An welchen Krebsarten können Kinder erkranken und welche Arten von Krebs treten am häufigsten auf?

Laut Dr. Nita Seibel, Kinderkrebsspezialistin am National Institute of Health (NIH), sind Leukämien (31 Prozent) die häufigsten Krebsarten bei Kindern. Dabei handelt es sich um Krebsarten, die in bestimmten Blutzellen entstehen.

An zweiter Stelle stehen Tumore des zentralen Nervensystems (24 Prozent). Lymphome – eine weitere Art von Blutkrebs – sind mit 11 Prozent die dritthäufigste Krebserkrankung bei Kindern und Jugendlichen.

Auch Augentumore, Nebennierentumore, Nierenkrebs, Muskel- und Knochentumore können bei Kindern auftreten.

Warum erkranken so viele Kinder an Leukämie?

Über die Ursachen von Leukämie ist noch nicht viel bekannt. Es gibt jedoch verschiedene Faktoren, die das Risiko erhöhen, an Leukämie (Blutkrebs) zu erkranken. Dazu gehören erbliche Veranlagungen, radioaktive Strahlung, Röntgenstrahlen, aber auch bestimmte chemische Substanzen.

Bei einem sehr großen Teil der Leukämien lässt sich jedoch kein auslösender Faktor nachweisen. Bei Kindern und Jugendlichen tritt meist eine akute Leukämie mit raschem Krankheitsverlauf auf.

Krankheitsbild: akute lymphoblastische Leukämie

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist eine bösartige (maligne) Erkrankung des hämatopoetischen (blutbildenden) Systems.

• Der Ursprung dieser Erkrankung liegt im Knochenmark, dem Ort der Blutbildung, und ist in der Regel mit einer Überproduktion von unreifen weißen Blutkörperchen verbunden.

Unter normalen Umständen vermehren und erneuern sich alle Blutzellen in einem ausgewogenen Verhältnis. Dabei durchlaufen sie einen komplizierten Reifungsprozess. Bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) gerät dieser Prozess außer Kontrolle und die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) reifen nicht mehr zu funktionsfähigen Zellen heran, sondern vermehren sich schnell und unkontrolliert.

In der Folge verdrängen sie zunehmend die normale Blutbildung, so dass sowohl gesunde weiße Blutkörperchen als auch rote Blutkörperchen (Erythrozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) nicht mehr in der notwendigen Menge gebildet werden.

• Anämie (Blutarmut), Infektionen und eine erhöhte Blutungsneigung können die Folge und auch erste Anzeichen einer akuten Leukämie sein.

Krebs bei Kindern: Symptome und Beschwerden

Wie merkt man das ein Kind Krebs hat?

Folgende Anzeichen und Symptome können auf eine Krebserkrankung im Kindesalter hinweisen:

• Weichteil- oder Lymphknotenschwellungen
• unerklärliches und anhaltendes Fieber
• Knochenschmerzen; unerklärliche, anhaltende Gliederschmerzen, Gelenkschmerzen
• Kopfschmerzen, oft auch verbunden mit Erbrechen
• ungewöhnliche Vorwölbung des Bauches
• häufige blaue Flecken, unerklärliche Blutungen
• nächtliche Schweißausbrüche
• plötzliche Stimmungs- und Verhaltensänderung
• Schielen, weißer Schimmer im Auge
• Antriebslosigkeit, Gewichtsverlust

Krebs bei Kindern: Behandlungen und Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Behandlungen von Krebs bei Kindern gehören Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie. Diese können in Kombination oder einzeln eingesetzt werden.

• Chemotherapie und Strahlentherapie zerstören schnell wachsende Krebszellen. Diese Behandlungsmethoden können jedoch auch normale Zellen schädigen.

Diese Schädigung kann zu Nebenwirkungen wie Infektionen, Haarausfall und Übelkeit führen. Diese Nebenwirkungen klingen jedoch häufig wieder ab. Andere Nebenwirkungen, wie zum Beispiel Hörverlust, können bestehen bleiben. Andere Nebenwirkungen können auch nach Beendigung der Behandlung auftreten.

Bei manchen Kindern sind weitere Behandlungen notwendig, zum Beispiel eine Immuntherapie oder eine Stammzellentransplantation. Unterschiedliche Krebsarten erfordern unterschiedliche Behandlungen.

• Früher war es üblich, dass Kinder mit der gleichen Krebsart auch die gleiche Behandlung erhielten, erklärt Dr. Will Parsons, Spezialist für Kinderkrebs am Texas Children’s Hospital.

Doch seit der Entdeckung bestimmter genetischer Veränderungen, so genannter Mutationen, in den Krebszellen hat sich das geändert. Diese Mutationen lassen die Krebszellen unkontrolliert wachsen.

Eine neue Art der Behandlung, so genannte zielgerichtete Medikamente, können die Auswirkungen dieser schädlichen Mutationen blockieren. Sie bewirken, dass die Krebszellen aufhören zu wachsen oder absterben, ohne die normalen Zellen zu sehr zu schädigen. Zielgerichtete Medikamente haben oft weniger Nebenwirkungen als eine Chemotherapie.

Laut Parsons sind zielgerichtete Medikamente in den letzten zehn Jahren von der Theorie zur Realität geworden. Schnellere und billigere Tests zum gezielten Nachweis von Krebsmutationen hätten den Durchbruch ermöglicht, so der Mediziner.

Die Forschung erprobt Möglichkeiten, das Screening auf Genmutationen für krebskranke Kinder auszuweiten. Eine laufende Studie heißt Pediatric MATCH.

• NCI-COG Pediatric MATCH ist eine internationale klinische Krebstherapiestudie für Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene im Alter von 1 bis 21 Jahren, die den Einsatz der Präzisionsmedizin bei Krebserkrankungen im Kindesalter testet.
• Im Rahmen der Studie erhalten junge Menschen mit soliden Tumoren, die auf eine Behandlung nicht ansprechen, eine experimentelle Behandlung, die auf genetischen Veränderungen in ihren Tumoren basiert und nicht auf der Art des Krebses oder dem Ort des Tumors.

Die genetischen Veränderungen werden durch Genomsequenzierung ermittelt, eine Labormethode zur Bestimmung der genetischen Zusammensetzung von Krebszellen.

In dieser Studie wird versucht, die im Tumor eines Kindes gefundene Mutation mit einem Medikament abzugleichen, das auf die spezifische Genmutation und nicht auf eine bestimmte Krebsart abzielt.

CAR-T-Zell-Therapie – Personalisierte Krebsimmuntherapie

CAR-T-Zellen sind die neueste und am stärksten personalisierte Krebstherapie. Zur Herstellung von CAR-T-Zellen werden Zellen des Immunsystems, so genannte T-Zellen, aus dem Blut eines Krebspatienten entnommen.

Die T-Zellen werden dann im Labor so verändert, dass sie Krebszellen aufspüren und abtöten können. Anschließend werden Millionen dieser veränderten Zellen gezüchtet und dem Patienten wieder injiziert.

• CAR-T-Zellen haben bei Kindern, deren Leukämie (Blutkrebs) nach einer Behandlung wieder ausgebrochen ist, eine große Wirkung gezeigt, sagt Seibel.

Derzeit sind solche Krebsimmuntherapien nach Aussage von Dr. Nirali Shah, Kinderkrebsspezialistin am NIH zumeist Patientinnen und Patienten vorbehalten, bei denen die Krankheit wieder aufgetreten ist oder die ein hohes Risiko für einen Rückfall haben.

Das liegt zum einen daran, dass die Standardtherapien in der Regel sehr gut wirken. Zum anderen ist die Herstellung von CAR-T-Zellen teuer, weil sie jedes Mal neu produziert werden müssen.

Was kostet eine CAR-T-Zellen Therapie?

Der Kostenaufwand für die CAR-T-Zelltherapie liegt zwischen 250.000 und 300.000 Euro und wird von den gesetzlichen Krankenkassen in der Regel übernommen.

• Voraussetzung für die Kostenübernahme ist, dass die Behandlung in einem für die Therapie zertifizierten Zentrum durchgeführt wird.

Die Forschung erprobt so genannte CAR-T-Zellen von der Stange, die in großen Mengen hergestellt und für viele Patienten eingesetzt werden könnten. Das würde die Kosten und den Zeitaufwand für die Herstellung senken.

Allerdings muss noch geklärt werden, ob ihre Wirkung genauso lange anhält und welche Nebenwirkungen sie haben. Deshalb müssen sie in weiteren klinischen Studien untersucht werden.

Weniger Nebenwirkungen

Eine personalisierte Behandlung kann auch bedeuten, dass die Therapiedosis für ein Kind angepasst wird. Das bedeutet oft ein geringeres Risiko für Nebenwirkungen.

Eine Verringerung der Behandlungsdosis kann einen großen Unterschied in der Lebensqualität während und nach der Behandlung ausmachen. Unabhängig davon, welche Behandlungen notwendig sind, können viele Nebenwirkungen behandelt werden.

• So können beispielsweise Symptome, die durch eine Chemotherapie hervorgerufen werden, wie Übelkeit, mit Medikamenten behandelt werden.

Einige Krebsbehandlungen können zu so genannten Spätfolgen führen. Das sind Nebenwirkungen, die Monate oder sogar Jahre nach der Behandlung auftreten können. Dazu gehören Lern- und Entwicklungsstörungen, Herzschäden und ein erhöhtes Risiko, später im Leben an anderen Krebsarten zu erkranken. Auch deshalb wollen die Forscher die Zahl der Behandlungen so weit wie möglich reduzieren.

Bei einigen Behandlungen sind Spätfolgen jedoch unvermeidlich. Deshalb ist eine individuelle Betreuung nach der Behandlung, die so genannte Survivorship Care, für jedes Kind, das wegen Krebs behandelt wurde, von entscheidender Bedeutung.

• Mit Hilfe von Survivorship Care-Plänen wird festgelegt, welche Art von Betreuung die Kinder benötigen, um ein möglichst gesundes Leben führen zu können.

Neue CAR-T-Zell-Immuntherapie zeigt vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von Blutkrebs

Patientinnen und Patienten mit Blutkrebs (Leukämien, Lymphome und Myelome) haben, insbesondere wenn sie einen Rückfall erleiden, eine schlechte Prognose und überleben in der Regel nicht sehr lange.

In den letzten Jahren wurden Erfolge bei der Behandlung dieser Patienten mit Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Zellen erzielt – einer Art von Immuntherapie, bei der T-Lymphozyten von Patientinnen und Patienten entnommen, im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie einen „CAR“ exprimieren, und dann den Patientinnen und Patienten zurückinfundiert werden, wo sie sich vermehren und gezielt Krebszellen angreifen und abtöten.

• CAR-T-Zellen haben bemerkenswerte Erfolge bei der Behandlung verschiedener Arten von Blutkrebs erzielt, darunter die akute lymphatische Leukämie (B-ALL), das großzellige B-Zell-Lymphom und das multiple Myelom.

Die Bereitstellung dieser Art von Behandlung ist jedoch eine logistische Herausforderung, und es kann mehrere Wochen dauern, bis die CAR-T-Zellen hergestellt sind, wobei der Krebs in dieser Zeit ein Stadium erreichen kann, in dem die Behandlung zu schwierig wird.

• Anstelle von CAR-T-Zellen, die von Patientinnen und Patienten stammen, können auch vorgefertigte CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor) verwendet werden, die nicht im Handel erhältlich sind.

CAR-T-Zellen von der Stange“ werden von gesunden freiwilligen Spendern gewonnen und durchlaufen einen zusätzlichen Schritt des „Gen-Editierens“, um ihren eigenen T-Zell-Rezeptor zu entfernen, so dass sie jeder Patientin und jedem Patienten mit nur geringer Verzögerung verabreicht werden können, ohne eine Graft-versus-Host-Krankheit auszulösen.

Ziel der klinischen CALM-Studie, die 2016 am Londoner King’s College initiiert wurde, war die Bewertung des therapeutischen Potenzials von UCART19 – dem ersten CAR-T-Zell-Produkt seiner Art, das „von der Stange“ kommt – bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit B-ALL.

Die endgültigen Forschungsergebnisse dieser Studie wurden in The Lancet Haematology and Cancer Research Communications veröffentlicht und bauen auf den vorläufigen Daten auf, die 2020 in The Lancet publiziert wurden.

• Es wurden insgesamt 25 erwachsene Patientinnen und Patienten mit rezidivierter oder behandlungsresistenter B-ALL, für die es keine anderen Behandlungsmöglichkeiten gab, mit den Chemotherapeutika Fludarabin und Cyclophosphamid behandelt, wobei einige zusätzlich mit dem Antikörper Alemtuzumab behandelt wurden.

Alle Patientinnen und Patienten erhielten dann UCART19 CAR-T-Zellen von der Stange und wurden hinsichtlich unerwünschter Ereignisse und des Ansprechens auf die Krankheit überwacht.

Es zeigte sich, dass die Nebenwirkungen der Behandlung überschaubar waren und keine unerwarteten Komplikationen auftraten. 48 Prozent der behandelten Patientinnen und Patienten erreichten eine komplette Remission, die im Durchschnitt 7,4 Monate anhielt. Patientinnen und Patienten, die Anzeichen für ein Ansprechen der Krankheit zeigten, wiesen höhere Expansionswerte von UCART19 auf als Patienten, die nicht darauf ansprachen.

• Eine weitere Analyse ergab, dass die Behandlung mit dem Antikörper Alemtuzumab für die UCART19-Expansion und das Ansprechen auf die Erkrankung erforderlich war.

Mit diesen beiden Veröffentlichungen wird das therapeutische Potenzial von UCART19 und von CAR-T-Zell-Produkten von der Stange im Allgemeinen deutlich hervorgehoben.

Nach Aussage von Dr. Reuben Benjamin, Clinical Senior Lecturer am King’s College London und leitender Prüfarzt der CALM-Studie, handelt es sich um sehr vielversprechende Ergebnisse, die zum ersten Mal die Sicherheit und Durchführbarkeit von allogenen CAR-T-Zellen von der Stange belegen. Weitere Arbeiten sind im Gange, um die Persistenz (Dauerhaftigkeit) und langfristige Wirksamkeit dieser CARs zu verbessern.

Quellen

• King’s College London
• NIH News in Health
• National Cancer Institute
• Reuben Benjamin et al, UCART19, a first-in-class allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (CALM): a phase 1, dose-escalation trial, The Lancet Haematology (2022).
• Sandra Dupouy et al, Clinical Pharmacology and Determinants of Response to UCART19, an Allogeneic Anti-CD19 CAR-T Cell Product, in Adult B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, Cancer Research Communications (2022). DOI: 10.1158/2767-9764.CRC-22-0175

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