Chronische Atemwegserkrankungen: Universität Pittsburgh/Stanford University – Asthma-Forschung: Obwohl das Krankheitsbild ähnlich ist, weisen Menschen mit schwerem Asthma auffallend unterschiedliche Immunprofile auf, wie wissenschaftliche Forschungsergebnisse zeigen.
Mithilfe dieser Erkenntnisse lassen sich den Forschern zufolge neue Therapeutika entwickeln und präzisionsmedizinische Ansätze zur Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma verbessern.
Keuchen, Husten, der nicht aufhört, ein blasses und verschwitztes Gesicht: Klinisch betrachtet, sehen schwere Asthmaanfälle von Patient zu Patient sehr ähnlich aus. Aber biologisch gesehen ist nicht jedes schwere Asthma gleich. Ein Forscherteam hat zum ersten Mal den grundlegenden Unterschied bei Menschen identifiziert – eine Erkenntnis, die wichtige Auswirkungen auf die Behandlung hat.
Das Ergebnis hat wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von schwerem Asthma. In einer in Cell Reports veröffentlichten Arbeit hat eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Immunologen und Pulmologen der Universität Pittsburgh in Zusammenarbeit mit der Stanford University Methoden der Immunologie, Molekularbiologie sowie computergestützte und bioinformatische Ansätze verwendet, um Immunprofile von Patienten mit schwerem Asthma zu charakterisieren. Die gewonnenen Ergebnisse ermöglichen ein neues Verständnis für die Komplexität der Krankheitsmechanismen und können zu verbesserten Behandlungen führen.
Ziel der Studie war es, die Immunmediatoren der Entzündung bei Asthma besser zu verstehen. Die Forscher fanden heraus, dass, obwohl sie allgemein als „klinisch schwer“ gruppiert wurden, diese Asthma-Patienten tatsächlich sehr unterschiedliche und verschiedenartige Immunprofile hatten.
Während die derzeitige Standardbehandlung – inhalative immunsuppressive Kortikosteroide – bei den meisten Patienten wirksam ist, fehlen bislang klinische Parameter, die helfen können, diejenigen zu identifizieren, die auf die Behandlung voraussichtlich nicht ansprechen werden.
Für Patienten, die nicht oder nur schlecht auf die Standard-Kortikosteroid-Behandlung ansprechen, gibt es keine pauschale Lösung für die Behandlung von schwerem Asthma.
Obwohl die Fortschritte in der Asthma-Therapie die Möglichkeiten zur Behandlung von Patienten stark verbessert haben, leiden noch immer viele Menschen an Asthma.
Zur Bestimmung der Immunzellen in den Atemwegen von Patienten mit schweren Asthma setzten die Forscher Massenzytometrie, RNA-Sequenzierung und maschinelles Lernen ein und entwickelten einen neuartigen Algorithmus, der Immunzellen mit zellulären Signalwegen verknüpft, die möglicherweise mit der Krankheitsentstehung zusammenhängen.
Das Forschungsteam fand heraus, dass Lungenaspirate von einer Gruppe von Patienten mit T-Zellen angereichert waren, die für die Bekämpfung von Infektionen besonders geeignet sind, während die andere Gruppe einen viel geringeren Anteil an T-Zellen aufwies. Gleichzeitig wies die zweite Gruppe eine erhöhte Anzahl von angeborenen Immunzellen auf, die das Entzündungsmolekül IL-4 exprimieren – ein Zytokin, von dem bekannt ist, dass es bei Asthma erhöht ist.
Die Forscher der Universität Pittsburgh und der Stanford University konnten zwei Gruppen von schweren Asthma-Patienten mit sehr ähnlichen Biomarkern identifizieren, aber mit auffallend unterschiedlichen Immunprofilen und damit verbundenen biologischen Signalwegen.
Studie liefert Hinweise zur besseren Abwehr von Asthmaauslösern
Während schnell wirkende Inhalatoren und Medikamente bei Menschen mit Asthma die Entzündung während eines Asthmaanfalls reduzieren können, gibt es nur wenige Möglichkeiten, den nächsten Anfall zu verhindern.
Wissenschaftler des La Jolla Institute for Immunology (LJI) haben nun herausgefunden, dass die gleichzeitige Blockierung von zwei Immunmolekülen der Schlüssel zur Verhinderung von Asthmaanfällen in einem Mausmodell ist.
Die Forscher haben einen Weg gefunden, die akute asthmatische Entzündungsreaktion zu blockieren – und sahen eine starke, lang anhaltende Reduktion von Asthma-Exazerbationen. Die Ergebnisse der Studie, wurde im Journal of Allergy and Clinical Immunology veröffentlicht.
Wenn ein Mensch mit Allergien auf einen Asthma-Auslöser reagiert, vermehren sich die schädlichen T-Zellen in der Lunge und setzen Moleküle frei, die eine Entzündung verursachen. Die neue Studie zeigt, wie man diesem Prozess einen Riegel vorschieben kann.
In der Studie konzentrierte sich das Forscherteam auf die Blockierung von OX40L und CD30L, Signalproteine, die dem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) ähneln, einem Protein, das das Ziel mehrerer von der FDA zugelassener Medikamente ist. Diese Moleküle werden durch Allergene hochreguliert und können die schädlichen T-Zellen aktivieren, die die Entzündung bei Asthma vorantreiben.
In der Studie arbeiteten die Wissenschaftler mit einem Mausmodell, das empfindlich auf Hausstaubmilben reagiert – ein sehr häufiger Allergie– und Asthmaauslöser. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass die gleichzeitige Blockierung von OX40L und CD30L die Ausbreitung und Anhäufung von schädlichen T-Zellen in der Lunge während eines Allergenangriffs stoppen kann, was dann zu einer reduzierten Entzündung führt.
Die Kombination aus der Abschaltung der beiden Signalsätze ermöglichte eine starke Reduzierung der Anzahl dieser pathogenen T-Zellen, während die Neutralisierung nur eines der beiden Signale einen relativ geringen Effekt hatte, so die Studienautoren.
Wichtig dabei ist, dass die Blockierung sowohl von OX40L als auch von CD30L auch die Anzahl der pathogenen T-Zellen reduzierte, die nach dem Asthmaanfall in der Lunge verblieben. Diese „Gedächtnis“-T-Zellen würden normalerweise eine Entzündung auslösen, wenn eine Person erneut auf ein Allergen trifft. Ohne OX40L und CD30L blieben nur sehr wenige dieser schädlichen T-Zellen in der Lunge, und die Mäuse reagierten noch Wochen nach der ersten Behandlung schwächer auf Hausstaubmilben.
Das deutet darauf hin, dass wir das Immungedächtnis für das Allergen verringerten, so die Forscher.
Die Forschungsergebnisse verdeutlichen die Komplexität des Immunsystems und legen nahe, dass eine dauerhafte Therapie von Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen einen mehrgleisigen Targeting-Ansatz erfordern könnte, insbesondere wenn man versucht, die Anzahl der pathogenen T-Zellen zu begrenzen, die die zentralen Treiber dieser Krankheiten sind.
Ein Kombinationstherapeutikum zur Blockierung beider Moleküle wäre kompliziert zu testen (die Forscher müssten die Sicherheit der Blockierung jedes einzelnen Moleküls nachweisen), aber die Autoren der Studie glaub, dass entweder duale Antikörper oder ein „bi-spezifisches“ Reagenz funktionieren könnten, um die OX40L- und CD30L-Signalübertragung in einer einzigen Behandlung zu blockieren.
(Quellen: University of Pittsburgh / Stanford University / La Jolla Institute for Immunology / Cell Reports / Journal of Allergy and Clinical Immunology)
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