In einer Studie, die kürzlich in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde, haben Wissenschaftler einen bedeutenden Durchbruch in der Gen-Silencing-Technologie erzielt. Diese innovative Methode hat bemerkenswerte Ergebnisse bei der Senkung des Cholesterinspiegels bei Mäusen über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr gezeigt, ohne DNA-Schäden zu verursachen. Die Studie erforscht die Verwendung künstlich hergestellter Transkriptionsrepressoren, die gezielt Gene angreifen, die an der Aufrechterhaltung der Cholesterinhomöostase beteiligt sind.
ÜBERSICHT
- 1 Gene Silencing und Epigenetic Editing
- 2 Die Rolle künstlich hergestellter Transkriptionsrepressoren
- 3 Untersuchung des nachhaltigen Gen-Silencing
- 4 Vielversprechende Ergebnisse und langanhaltende Wirkung
- 5 Vorteile gegenüber herkömmlichen Gene-Editing-Methoden
- 6 Zukünftige Implikationen und therapeutische Anwendungen
Gene Silencing und Epigenetic Editing
Unter Gen-Silencing versteht man das Ausschalten bestimmter Gene, so dass sie nicht mehr exprimiert werden und keine Proteine mehr produzieren können. Traditionell wurde das Gen-Silencing durch verschiedene Techniken erreicht, darunter die RNA-Interferenz (RNAi), bei der kleine RNA-Moleküle zur Hemmung der Genexpression eingesetzt werden. Diese Methoden erfordern jedoch häufig wiederholte Verabreichungen und können nur begrenzt wirksam sein.
Das epigenetische Editing hingegen bietet eine vielversprechende Alternative für das Gen-Silencing. Bei diesem Ansatz wird das Epigenom verändert, d. h. die chemischen Veränderungen der DNA und der damit verbundenen Proteine, die die Genexpression regulieren. Im Gegensatz zu herkömmlichen Gen-Editing-Methoden, bei denen die DNA-Sequenz selbst verändert wird, ermöglicht das epigenetische Editing das Ausschalten von Genen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern.
Die Rolle künstlich hergestellter Transkriptionsrepressoren
In der in der Zeitschrift Nature veröffentlichten Studie konzentrierten sich die Wissenschaftler auf künstlich hergestellte Transkriptionsrepressoren als Mittel zum Gen-Silencing. Diese Repressoren sind so konzipiert, dass sie auf bestimmte Gene abzielen und deren Expression hemmen. Die Forscher untersuchten die Verwendung von Transkriptionsrepressoren aus der Familie der Krüppel-assoziierten Box (KRAB), die in früheren Studien eine robuste Genunterdrückung gezeigt haben.
Um die Wirksamkeit und Stabilität des Gen-Silencing zu verbessern, entwickelten die Forscher Transkriptionsrepressoren, die die katalytische Domäne des Enzyms de novo DNA-Methyltransferase A (DNMT3A) und dessen Cofaktor DNMT3A-like enthielten. Diese zusätzlichen Komponenten ermöglichten ein spezifisches und dauerhaftes Silencing endogener Gene.
Untersuchung des nachhaltigen Gen-Silencing
Die Forscher führten ihre Studie an Mausmodellen durch und nahmen das Pcsk9-Gen ins Visier, das eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Cholesterinspiegels spielt. Durch das Ausschalten dieses Gens wollten die Forscher den Cholesterinspiegel in den Mäusen senken.
Der manipulierte Transkriptionsrepressor wurde so konzipiert, dass er auf die Promotor-Enhancer-Region des Pcsk9-Gens abzielt und eine epigenetische Stilllegung bewirkt. Dieser Prozess beinhaltete die Entfernung und Ablagerung von aktivierenden und repressiven Histonmarkierungen in der Zielregion. Außerdem wurde die DNA-Methylierung, ein Prozess, bei dem Methylgruppen an die DNA angehängt werden, an bestimmten Stellen, den sogenannten CpG-Inseln, verstärkt.
Vielversprechende Ergebnisse und langanhaltende Wirkung
Die Studie erbrachte vielversprechende Ergebnisse, die die Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit der Methode zum Gen-Silencing belegen. Die Forscher fanden heraus, dass Zink-Finger-Proteine (ZFPs) die effizienteste programmierbare DNA-Bindungsdomänen-Plattform für die epigenetische Stilllegung des Pcsk9-Gens in Mäusen sind.
Die einmalige Verabreichung des in Lipid-Nanopartikeln verkapselten Transkriptionsrepressors mRNA führte zu einer Halbierung des PCSK9-Proteingehalts im Plasma der Mäuse. Bemerkenswert ist, dass diese Wirkung fast ein Jahr lang anhielt, selbst nachdem die Mäuse einer teilweisen Hepatektomie unterzogen wurden, einem Verfahren, bei dem die Leber zwangsweise regeneriert wird.
Das Fortbestehen des Gen-Silencing und das Vorhandensein von repressiven Histonmarkierungen deuteten darauf hin, dass der durch den manipulierten Transkriptionsrepressor induzierte epigenetische Zustand vererbbar war. Dieser Befund deutet auf das Potenzial für lang anhaltende therapeutische Wirkungen in vivo hin.
Vorteile gegenüber herkömmlichen Gene-Editing-Methoden
Im Vergleich zu herkömmlichen Gene-Editing-Methoden wie der RNA-Interferenz bietet diese bahnbrechende Methode des Gen-Silencing mehrere Vorteile. Erstens ist nur eine einzige Verabreichung für eine einjährige Wirkung erforderlich, während bei der RNA-Interferenz oft mehrere Verabreichungen notwendig sind. Dadurch wird die Belastung für die Patienten verringert und die Therapietreue verbessert.
Darüber hinaus werden durch die Verwendung künstlich hergestellter Transkriptionsrepressoren im Gegensatz zu anderen Gen-Editing-Techniken keine DNA-Brüche induziert. Damit entfällt das Risiko der Genotoxizität und möglicher DNA-Schäden, was die Methode zu einer sichereren Option für therapeutische Anwendungen macht.
Zukünftige Implikationen und therapeutische Anwendungen
Die Ergebnisse dieser Studie eröffnen neue Möglichkeiten für die Behandlung von genetischen Störungen und Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Cholesterinstoffwechsel. Durch die gezielte Beeinflussung spezifischer Gene, die an der Cholesterinhomöostase beteiligt sind, könnte diese Methode des Gen-Silencing einen neuen Ansatz zur Behandlung hoher Cholesterinwerte und zur Verringerung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bieten.
Darüber hinaus ebnet der Erfolg dieser bahnbrechenden Gen-Silencing-Methode bei Mäusen den Weg für weitere Forschung und Entwicklung in Versuchen am Menschen. Wenn sich diese Technologie beim Menschen als wirksam und sicher erweist, könnte sie den Bereich der Gentherapie revolutionieren und neue Wege für die Behandlung einer Vielzahl genetischer Störungen eröffnen.
Mit weiteren Forschungs- und Entwicklungsfortschritten könnte diese Methode des Gen-Silencing den Bereich der Medizin revolutionieren und neue Wege für personalisierte und gezielte Behandlungen eröffnen.
Quellen und weiterführende Informationen
- Cappelluti, M. A., Poeta, M., Valsoni, S., Quarato, P., Merlin, S., Merelli, I., & Lombardo, A. (2024). Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature. DOI: 10.1038/s41586024070878
- Genome_Editing, Wikipedia 2024
ddp
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