Die Influenza, allgemein als Grippe bekannt, ist eine hoch ansteckende Atemwegserkrankung, die durch Influenzaviren verursacht wird. Jedes Jahr infizieren saisonale Grippeviren fast 1 Milliarde Menschen weltweit, was dazu führt, dass Millionen von Menschen ins Krankenhaus eingeliefert und weitergehend behandelt werden müssen. Die jährlichen Grippeimpfstoffe bieten zwar einen gewissen Schutz, ihre Wirksamkeit kann jedoch eingeschränkt sein, wenn die zirkulierenden Virusstämme nicht mit dem Impfstoff übereinstimmen oder wenn neue, pandemische Stämme auftauchen.
ÜBERSICHT
- 1 Ein vielversprechender antiviraler Wirkstoffkandidat
- 2 Beeinträchtigte Viren in Zellkulturen und Tieren
- 3 Breite Wirksamkeit in früheren Studien
- 4 Die Herausforderung der saisonalen Grippe
- 5 Umgang mit Resistenz und Pathogenität
- 6 Geschwächte Varianten bei Tieren
- 7 Mutationen an der aktiven Stelle
- 8 Überwindung der Resistenz bei Mäusen
- 9 Klinische Bedeutung und Persistenz
In diesem Zusammenhang ist die Entwicklung wirksamer antiviraler Medikamente von entscheidender Bedeutung, um die Auswirkungen der Grippe zu mildern und die Bereitschaft für künftige Pandemien zu verbessern. Forscher des Center for Translational Antiviral Research an der Georgia State University haben in einer Studie das Potenzial eines neuen antiviralen Wirkstoffkandidaten namens 4′-Fluorouridin (4′-FlU) für die Grippetherapie untersucht. Die Studie, die in PLoS Pathogens veröffentlicht wurde, zeigt interessante Erkenntnisse über das Resistenzprofil und die Pathogenität von Influenza-A-Viren, wenn sie diesem Wirkstoffkandidaten ausgesetzt sind.
Beeinträchtigte Viren in Zellkulturen und Tieren
Die Forscher fanden heraus, dass Influenza-A-Viren mit induzierter Resistenz gegen 4′-FlU Beeinträchtigungen in der Zellkultur und eine abgeschwächte Pathogenität bei Tieren aufweisen. Diese Entdeckung eröffnet neue Möglichkeiten zum Verständnis des Entwicklungspotenzials dieses Arzneimittelkandidaten und seiner Auswirkungen auf die Virusübertragung.
Breite Wirksamkeit in früheren Studien
Frühere Studien haben die breite Wirksamkeit von 4′-FlU gegen saisonale, pandemische und hochpathogene Vogelgrippeviren gezeigt. Der Wirkstoffkandidat hat vielversprechende Ergebnisse in Zellkulturen, menschlichen Atemwegsepithelzellen und Tiermodellen wie Frettchen und Mäusen gezeigt. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von 4′-FlU als wertvolles Instrument zur Bekämpfung der Influenza.
Die Herausforderung der saisonalen Grippe
Saisonale Grippeviren stellen eine erhebliche Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, da sie weit verbreitete Krankheiten verursachen und die Gesundheitssysteme belasten. Die Fähigkeit, diese Viren wirksam zu behandeln und ihre Ausbreitung zu verhindern, ist von äußerster Wichtigkeit. Derzeit gibt es zwar drei Klassen von Virostatika, die von der US Food and Drug Administration für den Einsatz gegen Influenza zugelassen sind, aber alle haben eine niedrige genetische Barriere gegen virale Resistenzen.
Umgang mit Resistenz und Pathogenität
Die Forscher in dieser Studie konzentrierten sich speziell auf die Frage, ob die Resistenz gegen 4′-FlU die virale Pathogenität und die Fähigkeit zur Übertragung beeinflusst. Durch die Erstellung von Resistenzprofilen des Wirkstoffs gegen Influenzaviren kartierten sie mögliche Wege des viralen Entweichens und bewerteten die Auswirkungen auf die Pathogenität der Viren.
Geschwächte Varianten bei Tieren
Die Erstautorin der Studie, Carolin Lieber, Postdoktorandin am Center for Translational Antiviral Research, erklärt, dass die resistenten Varianten des Influenza-A-Virus in Mäusen stark geschwächt waren. Bei Frettchen waren diese Varianten nicht in der Lage, in die unteren Atemwege einzudringen und eine virale Lungenentzündung zu verursachen. Außerdem war ihre Fähigkeit zur Übertragung beeinträchtigt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Resistenz gegen 4′-FlU die Virulenz von Influenzaviren erheblich verringern kann.
Mutationen an der aktiven Stelle
In Zellkulturexperimenten identifizierten die Forscher sechs verschiedene Escape-Linien mit unterschiedlichen Mutationen. Es wurde festgestellt, dass diese Mutationen die aktive Stelle des viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase-Komplexes betreffen, der eine entscheidende Rolle bei der viralen Replikation spielt. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass diese Mutationen die Empfindlichkeit der Viren gegenüber dem Medikament mäßig reduzieren.
Überwindung der Resistenz bei Mäusen
Die Studie zeigte auch, dass die orale Verabreichung von 4′-FlU in der niedrigsten wirksamen Dosis oder einer erhöhten Dosis eine moderate Resistenz bei Mäusen überwinden konnte, die mit einer tödlichen Menge von Influenzaviren infiziert waren. Die Mäuse zeigten eine deutlich verringerte Viruslast und überlebten vollständig, was das Potenzial von 4′-FlU zur Abschwächung schwerer Infektionen durch resistente Varianten belegt.
Klinische Bedeutung und Persistenz
Der Erstautor Richard Plemper, Direktor des Zentrums für translationale antivirale Forschung, betont, dass ein teilweises Entkommen aus 4′-FlU zwar prinzipiell möglich ist, die Mutationscluster aber wahrscheinlich keine klinische Bedeutung erlangen oder im Umlauf bleiben werden. Diese Ergebnisse liefern wertvolle Erkenntnisse über das Potenzial von 4′-FlU als wirksames Grippemittel.
Die von Forschern der Georgia State University durchgeführte Studie wirft ein Licht auf das Resistenzprofil und die Pathogenität von Influenza-A-Viren, wenn sie dem antiviralen Wirkstoffkandidaten 4′-FlU ausgesetzt sind. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass resistente Varianten des Virus ihre Pathogenität und Übertragungsfähigkeit verlieren, was Hoffnung auf die Entwicklung wirksamer Behandlungen gegen Influenza gibt. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um die klinischen Auswirkungen und die langfristige Wirksamkeit von 4′-FlU bei der Bekämpfung von saisonalen und pandemischen Grippestämmen zu untersuchen.
Quelle
- Carolin M. Lieber, Hae-Ji Kang, Megha Aggarwal, Nicole A. Lieberman, Elizabeth B. Sobolik, Jeong-Joong Yoon, Michael G. Natchus, Robert M. Cox, Alexander L. Greninger, Richard K. Plemper. Influenza A virus resistance to 4’-fluorouridine coincides with viral attenuation in vitro and in vivo. PLOS Pathogens, 2024; 20 (2): e1011993 DOI: 10.1371/journal.ppat1011993
ddp
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