Diabetesmittel verbessert nichtalkoholische Fettlebererkrankungen

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M.A. Dirk de Pol, aktualisiert am 13. Februar 2024, Lesezeit: 6 Minuten

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine häufig auftretende Komplikation von Lebererkrankungen im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes (T2DM) und bietet nur wenige effektive Behandlungsmöglichkeiten. Metf0rmin (Met), ein weit verbreitetes Medikament zur Behandlung von Hyperglykämie, hat sich als Schutzfaktor gegen NAFLD erwiesen. Ferroptose, eine neu entdeckte Form des Zelltods, steht in Verbindung mit der Entwicklung von NAFLD. Trotz dieser Verbindung wurde der Umfang der schützenden Wirkung von Met auf NAFLD durch die Modulation der Ferroptose noch nicht ausreichend untersucht.

Hintergrund der Studie

In einer neuen Studie wurde die Wirkung von Met auf die Ferroptose in NAFLD-Hepatozyten untersucht und die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Met eine signifikante Rolle bei der Verbesserung von NAFLD durch die Hemmung der Ferroptose spielt.

NAFLD ist eine sich schnell entwickelnde öffentliche Gesundheitsgefahr, die durch die fortschreitende Entwicklung von hepatischer einfacher Steatose und Steatohepatitis gekennzeichnet ist. Wenn sie unbehandelt bleibt, kann sie zu schwerwiegenden Komplikationen wie Leberfibrose, Zirrhose und Krebs führen. NAFLD steht in enger Verbindung mit Insulinresistenz und verschiedenen Facetten des metabolischen Syndroms, einschließlich Typ-2-Diabetes mellitus, zentraler Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und Hypertonie. Insulinresistenz und T2DM-bedingte Stoffwechselstörungen sind Risikofaktoren für NAFLD. Umgekehrt erhöht NAFLD das Risiko für die Entwicklung von T2DM und dessen damit verbundenen Komplikationen.

Metformin wird als erstlinige Behandlung für T2DM empfohlen. Mehrere klinische Studien haben Hinweise auf die vorteilhafte Rolle von Met bei Personen mit NAFLD geliefert.

Die schützenden Effekte von Met werden teilweise auf die Regulation von Autophagie, Lipophagie und Nekroptose sowie auf seine entzündungshemmenden, antioxidativen und antiapoptotischen Eigenschaften zurückgeführt. Dennoch sind die genauen Mechanismen, durch die Met NAFLD verbessert, noch nicht vollständig verstanden.

Ferroptose, eine Form des eisenabhängigen nicht-apoptotischen Zelltods, wird durch die Anhäufung von lipidbezogenen reaktiven Sauerstoffspezies (L-ROS) ausgelöst. Aktuelle Forschungen haben gezeigt, dass während des Fortschreitens von NAFLD ein erhöhtes Maß an Ferroptose in hepatischen Zellen auftritt.

Met wurde als Substanz identifiziert, die anti-ferroptotische Eigenschaften besitzt und die Hyperlipidämie-assoziierte Gefäßverkalkung verbessert und die durch Glukolipotoxizität verursachten Schäden an den pankreatischen β-Zellen lindert. Es ist jedoch unklar, ob die schützenden Effekte von Met gegen NAFLD direkt mit seiner Fähigkeit zur Minderung der Ferroptose zusammenhängen.

Methoden der Studie

In dieser Studie wurden AML12-Hepatozyten mit erastin oder Ras-selektivem letalem 3 (RSL3), zwei Ferroptose-Induktoren behandelt, um die Wirkung von Met auf die Ferroptose zu untersuchen. Zusätzlich wurde die anti-ferroptotische Wirkung von Met auf AML12-Hepatozyten untersucht, die mit Palmitat und Oleat behandelt wurden. Um die klinische Relevanz der Forschung zu erhöhen, wurden genetisch diabetische Leptinrezeptor-mutierte (db/db) Mäuse ausgewählt, um die Auswirkungen von Met auf NAFLD in vivo zu untersuchen. Die Mäuse wurden in zwei Gruppen aufgeteilt: eine Kontrollgruppe und eine Met-behandelte Gruppe. Die Leberfunktion, der Lipidstoffwechsel und die Ferroptose-Marker wurden in beiden Gruppen analysiert.

Ergebnisse der Studie

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung von AML12-Hepatozyten mit erastin oder RSL3 zu einer signifikanten Zunahme der Ferroptose führte, wie durch erhöhte Lipidperoxidation und Abnahme des Glutathionspiegels nachgewiesen wurde. Die Zugabe von Met zur Behandlung von erastin- oder RSL3-induzierter Ferroptose führte zu einer signifikanten Verringerung der Lipidperoxidation und einer Erhöhung des Glutathionspiegels. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Met die Expression von Schlüsselgenen, die mit der Ferroptose in Verbindung stehen, wie GPX4 und SLC7A11, reguliert.

In den db/db-Mäusen wurde eine signifikante Zunahme der Leberfettakkumulation, des Lebergewichts und der Leberenzymaktivität im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Die Behandlung mit Met führte zu einer signifikanten Verringerung der Leberfettakkumulation und des Lebergewichts. Darüber hinaus wurde eine Verbesserung der Leberfunktion durch eine Verringerung der Leberenzymaktivität beobachtet.

Die Met-Behandlung führte auch zu einer Verringerung der Lipidperoxidation und einer Erhöhung des Glutathionspiegels in der Leber von db/db-Mäusen. Die Expression von GPX4 und SLC7A11 wurde ebenfalls durch Met reguliert.

Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass Met eine signifikante Rolle bei der Verbesserung von NAFLD durch die Hemmung der Ferroptose spielt. Die Hemmung der Ferroptose durch Met wurde sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen.

Die Behandlung von NAFLD-Hepatozyten mit Met führte zu einer Verringerung der Lipidperoxidation und einer Erhöhung des Glutathionspiegels, was auf eine Reduktion der Ferroptose hinweist. In db/db-Mäusen führte die Met-Behandlung zu einer Verringerung der Leberfettakkumulation, des Lebergewichts und der Leberenzymaktivität, was auf eine Verbesserung der NAFLD hinweist.

Die genauen Mechanismen, durch die Met die Ferroptose hemmt, sind noch nicht vollständig verstanden. Es wird vermutet, dass Met durch die Aktivierung von AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) und die Hemmung von mTORC1 die Ferroptose reguliert. AMPK ist ein zentraler Regulator des Energiestoffwechsels und spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des zellulären Gleichgewichts. mTORC1 ist ein wichtiger Regulator des Zellwachstums und der Proliferation. Die Hemmung von mTORC1 kann die Ferroptose durch die Regulierung von Schlüsselgenen wie GPX4 und SLC7A11 beeinflussen.

Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass Met eine vielversprechende Behandlungsoption für NAFLD sein könnte, insbesondere bei Patienten mit T2DM. Die Hemmung der Ferroptose durch Met könnte dazu beitragen, die Progression von NAFLD zu verlangsamen und das Risiko für Komplikationen wie Leberfibrose und Zirrhose zu verringern. Weitere Untersuchungen sind jedoch erforderlich, um die genauen Mechanismen der Wirkung von Met auf die Ferroptose zu verstehen und die klinische Wirksamkeit von Met bei der Behandlung von NAFLD zu bestätigen.

Quelle

Teng Zhang, Meng-Yan Wang, Guo-Dong Wang, Qiu-Yue Lv, Yu-Qian Huang, Peng Zhang, Wen Wang, Yan Zhang, Ya-Ping Bai, Li-Qun Guo. Metformin improves nonalcoholic fatty liver disease in db/db mice by inhibiting ferroptosis. European Journal of Pharmacology, Volume 966, 2024. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2024.176341.

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