Das Adenokarzinom der Lunge, die häufigste Form von Lungenkrebs, ist für eine beträchtliche Anzahl von krebsbedingten Todesfällen in den Vereinigten Staaten verantwortlich. Das Adenokarzinom der Lunge kann sich auf verschiedene Weise entwickeln, einer der wichtigsten Faktoren ist jedoch eine Mutation in einem Protein namens EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor).
ÜBERSICHT
Makrophagen: Die unerwarteten Schuldigen
Diese Mutation führt zu einem unkontrollierten Wachstum der Krebszellen. Leider sind die derzeitigen Immuntherapien gegen das EGFR-bedingte Lungenadenokarzinom unwirksam, und die vorhandenen Medikamente führen häufig innerhalb weniger Jahre zu einer Resistenz gegen das Medikament. Angesichts dieser Behandlungslücke haben Forscher am Salk Institute den Wachstumsweg des Krebses untersucht, um mögliche Schwachstellen zu identifizieren.
Das Forscherteam am Salk Institute machte eine faszinierende Entdeckung in Bezug auf das Wachstum von EGFR-gesteuerten Lungenadenokarzinomen. Sie fanden heraus, dass die Krebszellen eine bestimmte Art von Immunzellen, die Makrophagen, manipulieren, die für die Beseitigung kranker und geschädigter Zellen zuständig sind. Makrophagen spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung eines empfindlichen Gleichgewichts von schützenden Lipiden (Fetten) um die Lungenbläschen, die für die Atmung unerlässlich sind. Die Lungenkrebszellen locken Makrophagen in die Mikroumgebung des Tumors und verändern deren Fettstoffwechsel, so dass sie zu Brennstofflieferanten für die Krebszellen werden. So entsteht ein sich selbst aufrechterhaltender Mechanismus, der das Wachstum des Tumors ankurbelt.
Neue Einsichten für Interventionen
Die Ergebnisse der Forscher des Salk-Instituts, die am 25. Januar 2024 in der Zeitschrift Cancer Discovery veröffentlicht wurden, eröffnen neue Möglichkeiten für Eingriffe in das Adenokarzinom der Lunge. Durch die Störung der Beziehung zwischen Tumorzellen und Makrophagen könnte es möglich sein, das Wachstum des Krebses zu verhindern. Die Forscher schlagen vor, dass die Kombination von Behandlungen mit EGFR-Inhibitoren und Statinen, einer Medikamentenklasse, die üblicherweise zur Senkung des Cholesterinspiegels eingesetzt wird, zu besseren Ergebnissen führen könnte.
Ausnutzung des Lipidhaushalts
Die Lunge ist auf winzige Bläschen, die Alveolen, angewiesen, um den Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid zwischen der Luft und dem Blut zu erleichtern. Die Gesundheit der Alveolen hängt von einer lipidreichen Umgebung ab, die von Alveolarzellen geschaffen und von Makrophagen aufrechterhalten wird. Lipide, wie z. B. Cholesterin, spielen eine wichtige Rolle bei der Unterstützung zellulärer Funktionen, einschließlich Bewegung, Energiespeicherung und Vitaminaufnahme. Wenn jedoch Tumorzellen beginnen, diese Lipide zu nutzen, wird das empfindliche Gleichgewicht, das die Makrophagen aufrechterhalten, gestört. Das Verständnis der Mechanismen, mit denen Makrophagen ihren Stoffwechsel und ihre Lipidproduktion regulieren, kann Aufschluss darüber geben, wie Tumorzellen diese Mechanismen zu ihrem eigenen Vorteil manipulieren.
Die Rückkopplungsschleife des Krebswachstums
Die Forscher entdeckten, dass Tumorzellen einen Wachstumsfaktor namens GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) absondern, der das Wachstum von Makrophagen anregt und ihren Stoffwechsel verändert, was zu einem Überschuss an Lipiden führt. Die Tumorzellen nutzen diese Lipide, um sich zu stärken und ihr Wachstum anzukurbeln.
Darüber hinaus treiben die Lipide die fortgesetzte Aktivierung des onkogenen EGFR-Stoffwechsels an, was das Krebswachstum weiter fördert. Eine Unterbrechung dieser Rückkopplungsschleife könnte das Wachstum von EGFR-gesteuerten Lungenadenokarzinomen möglicherweise verlangsamen. Der genaue Mechanismus, durch den Lipide, wie z. B. Cholesterin, zur Aktivierung des EGFR-Signalwegs beitragen, wird jedoch noch untersucht.
Neuartige therapeutische Möglichkeiten
Die Forscher des Salk-Instituts glauben, dass ihre Ergebnisse neue therapeutische Möglichkeiten für immuntherapieresistente EGFR-getriebene Lungenadenokarzinome eröffnen. Sie schlagen vor, PPARγ-Inhibitoren, die das Makrophagen-Hijacking unterbrechen, mit Statinen zu kombinieren, um die Verfügbarkeit von Cholesterin zu begrenzen, und EGFR-Inhibitoren einzusetzen. Um die Wirksamkeit dieses Ansatzes zu bewerten, sind klinische Studien erforderlich. Darüber hinaus sind die Forscher neugierig zu untersuchen, ob ähnliche immunologische Entführungen in anderen Tumormikroumgebungen auftreten, was zu Entdeckungen bei anderen Krebsarten und Immunzellen führen könnte.
Fazit
Die Forschungsarbeiten des Salk-Instituts werfen ein Licht auf die komplizierte Beziehung zwischen Adenokarzinomzellen der Lunge und Makrophagen. Indem sie den Fettstoffwechsel der Makrophagen ausnutzen, heizen die Krebszellen ihr eigenes Wachstum an und schaffen einen sich selbst erhaltenden Mechanismus. Die Entdeckung dieses Mechanismus eröffnet neue Möglichkeiten für Interventions- und Behandlungsstrategien für EGFR-gesteuerte Lungenadenokarzinome. Indem die Beziehung zwischen Tumorzellen und Makrophagen gestört und die Verfügbarkeit von Lipiden wie Cholesterin eingeschränkt wird, könnte es möglich sein, das Wachstum des Krebses zu verlangsamen. Weitere Forschung und klinische Versuche sind erforderlich, um das Potenzial dieser therapeutischen Ansätze vollständig zu erforschen.
Quelle
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- Alexandra Kuhlmann-Hogan, Thekla Cordes, Ziyan Xu, Ramya S. Kuna, Kacie A. Traina, Camila Robles-Oteíza, Deborah Ayeni, Elizabeth M. Kwong, Stellar Levy, Anna-Maria Globig, Matthew M. Nobari, George Z. Cheng, Sandra L. Leibel, Robert J. Homer, Reuben J. Shaw, Christian M. Metallo, Katerina Politi, Susan M. Kaech. EGFR-Driven Lung Adenocarcinomas Co-opt Alveolar Macrophage Metabolism and Function to Support EGFR Signaling and Growth. Cancer Discovery, 2024; OF1 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0434
ddp
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