Forschung: Wie Leberkrebs verhindert werden könnte und welche Rolle die Sternzellen dabei spielen

Überlebenswahrscheinlichkeit bei Leberkrebs

Wie lange lebt man, wenn man an Leberkrebs erkrankt ist? Hauptauslöser und Ursachen für die Entstehung von Leberzellkrebs sind übermäßiger Konsum von Alkohol oder eine Hepatitis-Infektion.

• Das Risiko, an Leberkrebs zu erkranken, kann daher in den meisten Fällen durch eine gesundheitsbewusste Lebensweise reduziert werden.

Die Heilungschancen und damit die Überlebenswahrscheinlichkeit sind bei Leberkrebs, der in einem frühen Stadium erkannt wird, deutlich höher. Fünf Jahre nachdem die Diagnose gestellt wurde, leben noch etwa 50 Prozent der Patientinnen und Patienten, deren Leberkrebs per Ultraschall entdeckt wurde.

Allerdings verläuft die Krebserkrankung lange Zeit ohne Symptome, so dass sie sich zum Zeitpunkt der Diagnose in den meisten Fällen bereits in einem fortgeschrittenen Stadium befindet. Die Prognose ist dementsprechend in den meisten Fällen nicht besonders aussichtsreich.

Wie die Prognose bei Leberkrebs aussieht, hängt vom jeweiligen Tumorstadium und dem allgemeinen Gesundheitszustand der Leber ab. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt nach Angaben des Robert Koch-Institut – Zentrum für Krebsregisterdaten bei Männern und Frauen insgesamt bei etwa 15 Prozent.

Wie Leberkrebs verhindert werden könnte

Fast alle Leberkrebsarten entwickeln sich nach jahrzehntelanger chronischer Lebererkrankung. Eine neue Entdeckung von Forschern der Columbia University könnte zu Behandlungen führen, die diesen Prozess durchbrechen könnten.

Verschiebung des Gleichgewichts zwischen ruhenden und aktivierten Leberzellen

Bei chronischen Lebererkrankungen verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen ruhenden und aktivierten sternförmigen Leberzellen, was nicht nur die Fibrose fördert, sondern auch die Voraussetzungen für die häufigste Form von primärem Leberkrebs, das hepatozelluläre Karzinom, schafft.

Leberkrebs vorbeugen

Die Forschungsergebnisse, die im Fachblatt Nature veröffentlicht wurden, legen nahe, dass es möglich sein könnte, die Entwicklung von Leberkrebs – der vierthäufigsten Krebstodesursache weltweit – zu verhindern, indem die Aktivierung der Sternzellen gestört wird.

• Das Leberzellkarzinom entwickelt sich fast ausschließlich bei Patientinnen und Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung wie Zirrhose, Hepatitis oder einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung.
• Neun von zehn Leberkarzinomen sind die Folge einer Leberzirrhose (Schrumpfleber).

Durch diese Erkrankungen entsteht in der Leber oft umfangreiches und fortschreitendes Narbengewebe (auch Fibrose genannt).

Zusammenhang zwischen Fibrose und Leberkarzinom

Obwohl die Fibrose dem Leberkrebs fast immer vorausgeht, ist laut Studienleiter Robert F. Schwabe, Professor am Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, wenig über die kausalen Zusammenhänge zwischen den beiden Erkrankungen bekannt und darüber, wie dieser Prozess unterbrochen werde.

Das Augenmerk von Robert F. Schwabe und seinem Forschungsteam lag auf den sogenannten Sternzellen der Leber, die aufgrund ihrer zahlreichen Ausstülpungen eine sternförmige Form haben und maßgeblich an der Leberfibrose beteiligt sind.

Nach der Entwicklung neuer genetischer Hilfsmittel, mit denen Forscherinnen und Forscher die Sternzellen in Mäusen manipulieren und analysieren können, entdeckte Schwabe, dass sich die Anzahl dieser Zellen verändert, wenn sich der Krebs entwickelt.

Laut dem Forscher befinden sich die Sternzellen in einer gesunden Leber im Ruhezustand und bilden bestimmte Faktoren, vor allem den Hepatozyten-Wachstumsfaktor, die das Organ schützen.

Ungleichgewicht in den Sternzellen mit erhöhten Krebsrisiko verbunden

Bei einer chronischen Lebererkrankung nimmt die Zahl der schützenden, ruhenden Sternzellen jedoch ab, während gleichzeitig mehr Sternzellen aktiviert werden.

Die aktivierten Zellen exprimieren Faktoren, die Tumore fördern, insbesondere Kollagen, den Baustein von Narbengewebe.

Mit dieser dynamischen Verschiebung von schützenden zu tumorfördernden Zellen werden die Voraussetzungen für Leberkrebs (Leberkarzinom, Leberzellkrebs, Leberzellkarzinom, Hepatozelluläres Karzinom) geschaffen.

Bei Patienten, die an Leberkrebs erkrankt sind, wurde das gleiche Ungleichgewicht in den Sternzellen beobachtet, was darauf hindeutet, dass derselbe Prozess auch beim Menschen abläuft und mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden ist.

Leberzellkarzinome werden für gewöhnlich zu spät erkannt, um noch geheilt werden zu können, und die meisten der Betroffenen sterben innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose, trotz neuer, effizienterer medizinischer Therapien.

In den vergangenen 30 Jahren hat sich die Zahl der Leberkarzinome verdreifacht, und es wird erwartet, dass sie aufgrund der zunehmenden nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, die durch die steigende Fettleibigkeit verursacht wird, weiter ansteigen wird.

Leberkrebs verhindern

Mit dieser Entdeckung besteht die Aussicht, Leberkrebs zu verhindern, indem das normale Gleichgewicht der Sternzellen wiederhergestellt wird.

Studienleiter Robert F. Schwabe von der Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons glaubt nicht, dass die Forschung in der Lage sein wird, Krebs zu behandeln, indem das Gleichgewicht der Sternzellen wieder hergestellt wird.

Aktivierte Sternzellen schaffen eine Umgebung, die für die Krebsentwicklung günstig ist, aber sie scheinen keine Rolle bei der Krebsentwicklung zu spielen, wenn der Tumor erst einmal entstanden ist, so der Wissenschaftler.

Aber die Wiederherstellung des Gleichgewichts der Zellen oder der damit verbundenen Botenstoffe bei Menschen mit chronischen Lebererkrankungen könnte nach Meinung von Schwabe das Risiko der Entwicklung von Tumoren verringern.

Für die vielen Millionen Menschen mit chronischen Lebererkrankungen, bei denen die Wahrscheinlichkeit, an Leberkrebs (Leberkarzinom, Leberzellkrebs, Leberzellkarzinom, Hepatozelluläres Karzinom) zu erkranken, sehr hoch ist, wäre das ein enormer Vorteil.

Studie: Warum ungesunde, fettreiche Ernährung das Risiko für Leberkrebs erhöht

Durch eine ungesunde, fettreiche Ernährung, die zu Fettleibigkeit (Adipositas) führt, wird die Barrierefunktion des Darms geschwächt, was zur Ablagerung und Ansammlung von Lipoteichonsäure in der Leber führt, so das Ergebnis einer Studie der Osaka Metropolitan University in Japan.

Die angesammelte Lipoteichonsäure stimuliert die Spaltung des Gasdermin-D-Proteins, wodurch sich in der Zellmembran Poren bilden, durch die die SASP-Faktoren IL-1β und IL-33 aus den hepatischen Sternzellen freigesetzt werden.

Durch IL-33 werden regulatorische T-Zellen aktiviert, die die Immunantwort unterdrücken und so die Krebsentwicklung beschleunigen.

• Eine ungesunde, fettreiche Ernährung könnte zu einem höheren Risiko für Leberkrebs führen.

Die Häufigkeit von nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) – einer Art von Fettlebererkrankung, die auch zu Krebs führen kann – nimmt immer mehr zu, und eine effektive Behandlung ist nach wie vor schwierig.

Ein Forscherteam unter der Leitung der Osaka Metropolitan University hat mit seinen Untersuchungen an fettleibigen Mäusen einen möglichen Schritt in Richtung der Unterdrückung und zur Behandlung von nicht-alkoholischer Steatohepatitis-assoziiertem Leberkrebs gemacht.

Diese Entdeckung verdeutlicht die Wichtigkeit von abgesonderten Proteinen aus den Poren der Zellmembranen, die sich in den Zellen in der Nähe von Krebszellen in der Mikroumgebung des Tumors bilden, für die Krebsentwicklung.

Während die Krebszellen selbst offensichtlich schädlich sind, können auch benachbarte Zellen, darunter krebsassoziierte Fibroblasten in der sogenannten „Tumormikroumgebung“, eine Rolle bei der Krebsentwicklung spielen.

In der Mikroumgebung des mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Lebertumors werden die Fibroblasten, die sogenannten „hepatischen stellaten Zellen“, seneszent, erklärt die leitende Forscherin Professor Naoko Ohtani von der Osaka Metropolitan University.

Dadurch entwickeln diese Zellen einen Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP), bei dem sie eine Reihe von Proteinen freisetzen, die Krebs fördern, indem sie die Anti-Tumor-Immunität unterdrücken.

Die Mechanismen, durch die Proteine wie die SASP-Faktoren freigesetzt werden und die Tumorentwicklung beschleunigen, sind noch unklar.

• Während die Krebszellen selbst offensichtlich schädlich sind, können auch benachbarte Zellen, darunter krebsassoziierte Fibroblasten in der sogenannten „Tumormikroumgebung“, eine Rolle bei der Krebsentwicklung spielen.

In der Mikroumgebung des mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Lebertumors werden die Fibroblasten, die sogenannten „hepatischen stellaten Zellen“, seneszent, erklärt die leitende Forscherin Professor Naoko Ohtani.

Dadurch entwickeln diese Zellen einen Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP), bei dem sie eine Reihe von Proteinen freisetzen, die Krebs fördern, indem sie die Anti-Tumor-Immunität unterdrücken.

Die Mechanismen, durch die Proteine wie die SASP-Faktoren freigesetzt werden und die Tumorentwicklung beschleunigen, sind noch unklar.

• Professor Ohtanis Forscherteam versuchte, diesen Mechanismus aufzudecken, indem es krebsanfällige Mäuse mit einer fettreichen Ernährung fütterte und den durch Fettleibigkeit ausgelösten Leberkrebs untersuchte.

Mit einer umfassenden Genexpressionsanalyse stellten sie zunächst fest, welche SASP-Faktoren (Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp) von den Leberstellatzellen produziert werden, und untersuchten dann, wie sie freigesetzt werden.

Dabei wurde festgestellt, dass die SASP-Faktoren IL-1β und IL-33 zwei der wichtigsten Förderer des Wachstums von Leberkrebs sind. Die Freisetzung erfolgt in zwei Hauptphasen.

Erstens schwächt die fettreiche Ernährung die Barrierefunktion des Darms, was zur Wanderung und Anhäufung von Lipoteichonsäure in der Leber führt, erklärte Professor Ohtani.

Die angesammelte Lipoteichonsäure stimuliert zweitens die Spaltung des Gasdermin D-Proteins. Dadurch bilden sich wiederum Poren in der Zellmembran, durch die IL-1β und IL-33 aus den sternförmigen Leberzellen exportiert oder freigesetzt werden.

Diese Poren spielen eine entscheidende Rolle, denn sobald IL-33 freigesetzt wird, aktiviert es seine rezeptor-positiven regulatorischen T-Zellen, die die Immunantwort auf Krebszellen unterdrücken und die Krebsentwicklung möglicherweise verschlimmern.

• Die Erforschung dieses Mechanismus ist ein wichtiger Fortschritt im Kampf gegen den Krebs.

Die Ergebnisse dieser Studie haben einen sehr aufschlussreichen Mechanismus aufgezeigt, bei dem die tumorfördernden Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp-Faktoren durch Poren in der Zellmembran freigesetzt werden, die durch die Stimulation des Darmmikrobioms entstehen, so Professor Ohtani.

Eine Hemmung dieser Porenbildung könnte Präventions- und Therapiestrategien für nicht-alkoholischer Steatohepatitis-assoziierte Leberkrebspatienten erleichtern.

Überblick über die Risikofaktoren für Leberkrebs

Die häufigste Form von Leberkrebs bei Erwachsenen, das hepatozelluläre Karzinom (HCC), entwickelt sich in der Regel bei Menschen mit einer chronischen Lebererkrankung, die durch eine Hepatitis-Virusinfektion oder eine schwere Leberzirrhose verursacht wird.

Die Wahrscheinlichkeit, an einem Leberzellkarzinom zu erkranken, ist bei Männern höher als bei Frauen. Menschen mit mehreren Risikofaktoren haben ein noch höheres Risiko.

Zu den Risikofaktoren gehören die folgenden:

Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV)

Das Virus kann durch Blut, Sperma oder andere Körperflüssigkeiten übertragen werden.

Die Übertragung der Infektion kann von der Mutter auf das Kind während der Geburt, durch Geschlechtsverkehr oder durch den gemeinsamen Gebrauch von Nadeln zum Spritzen von Drogen erfolgen.

HBV kann eine Entzündung (Schwellung) der Leber verursachen, die zu Krebs führen kann. Mit der routinemäßigen HBV-Impfung im Säuglingsalter wird die Häufigkeit von HBV-Infektionen verringert.

Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV)

Hepatitis C kann über das Blut übertragen werden. Die Übertragung erfolgt durch das gemeinsame Benutzen von Nadeln, mit denen Drogen gespritzt werden, oder, seltener, durch sexuelle Kontakte.

In früheren Zeiten wurde es auch bei Bluttransfusionen oder Organtransplantationen übertragen. Mittlerweile testen Blutbanken jedes gespendete Blut auf das Hepatitis-C-Virus, was das Risiko, sich durch Bluttransfusionen anzustecken, deutlich senkt.

HCV kann eine Leberzirrhose verursachen, die zu Leberkrebs führen kann. Eine chronische HCV-Infektion ist die häufigste Ursache für Leberkrebs in Europa, Nordamerika und Japan.

Leberzirrhose

Das Leberkrebsrisiko ist bei Menschen mit Zirrhose erhöht, einer Krankheit, bei der gesundes Lebergewebe durch Narbengewebe ersetzt wird.

Das Narbengewebe blockiert den Blutfluss durch die Leber und hindert sie daran, so zu arbeiten, wie sie sollte. Chronischer Alkoholismus und chronische Hepatitis-Infektionen sind häufige Ursachen für Zirrhose.

Für Menschen mit einer HCV-bedingten Zirrhose ist das Risiko, an Leberkrebs zu erkranken, höher als für Menschen mit einer Zirrhose, die auf HBV oder Alkoholkonsum zurückzuführen ist.

Starker Alkoholkonsum

Schwerer Konsum von Alkohol kann eine Zirrhose verursachen, die ein Risikofaktor für Leberkrebs ist. Leberkrebs kann auch bei starken Alkoholabhängigen auftreten, die keine Zirrhose haben.

Das Risiko, an Leberkrebs zu erkranken, ist bei Menschen mit starkem Alkoholkonsum, die eine Zirrhose haben, zehnmal höher als bei Menschen ohne Zirrhose.

Auch bei Menschen mit einer HBV- oder HCV-Infektion, die stark Alkohol konsumieren, besteht laut Studien ein erhöhtes Risiko für Leberkrebs.

Aflatoxin B1

Das Leberkrebsrisiko kann durch den Verzehr von Lebensmitteln erhöht werden, die Aflatoxin B1 enthalten (Gift eines Pilzes, der auf Lebensmitteln wie Mais und Nüssen entstehen kann, die an heißen, feuchten Orten gelagert wurden). Am häufigsten kommt sie in Afrika südlich der Sahara, Südostasien und China vor.

Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH)

Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist eine Erkrankung, die eine Leberzirrhose verursachen kann, die wiederum zu Leberkrebs führen kann.
Es handelt sich dabei um die schwerste Form der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, bei der sich eine abnormale Menge an Fett in der Leber befindet.

In manchen Fällen kann dies zu Entzündungen und Schäden an den Leberzellen führen. Eine NASH-bedingte Leberzirrhose erhöht das Risiko, an Leberkrebs zu erkranken. Leberkrebs wurde auch bei Menschen mit NASH gefunden, die keine Zirrhose haben.

Rauchen von Zigaretten

Das Rauchen von Zigaretten wird mit einem höheren Risiko für Leberkrebs (Leberkarzinom, Leberzellkrebs, Leberzellkarzinom, Hepatozelluläres Karzinom) in Verbindung gebracht. Die Wahrscheinlichkeit ist umso größer, je mehr Zigaretten pro Tag geraucht werden und je länger die Person bereits raucht.

Andere Erkrankungen:

Bei bestimmten seltenen medizinischen und genetischen Erkrankungen kann das Risiko für Leberkrebs erhöht sein. Zu diesen Erkrankungen gehören eine unbehandelte hereditäre Hämochromatose, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Glykogenspeicherkrankheit, Porphyria cutanea tarda und die Wilson-Krankheit.

Quellen

• 大阪公立大学, Osaka Metropolitan University
• National Institutes of Health / National Cancer Institute
• Robert Koch-Institut – Zentrum für Krebsregisterdaten
• Aveline Filliol et al, Opposing roles of hepatic stellate cell subpopulations in hepatocarcinogenesis, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05289-6
• Ryota Yamagishi et al, Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma, Science Immunology (2022). DOI: 10.1126/sciimmunol.abl7209. www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl7209

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