Kampf gegen antibiotikaresistente Keime und Bakterien: Wissenschaftler des Wistar-Instituts, einem biomedizinischen Forschungsinstitut in Philadelphia im US-Bundesstaat Pennsylvania, sind auf eine neuartige Wirkstoffklasse gestoßen, die in einzigartiger Weise die direkte antibiotische Abtötung von arzneimittelresistenten bakteriellen Keinen und Krankheitserregern mit einer gleichzeitigen schnellen Immunantwort zur Bekämpfung der antimikrobiellen Resistenz kombiniert.
Die Anzahl der Bakterien, die gegen alle verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten mit Antibiotika resistent werden, wächst. Da nur wenige neue Medikamente in der Entwicklung sind, besteht ein dringender Bedarf an neuen Antibiotikaklassen.
Die Forscher des Wistar-Instituts wählten eine zweigleisige Strategie, um neue Moleküle zu entwickeln, die schwer zu behandelnde Infektionen abtöten und gleichzeitig die natürliche Immunantwort des menschlichen Körpers verstärken können.
Die derzeit verfügbaren Antibiotika zielen auf grundlegende bakterielle Funktionen ab, darunter die Nukleinsäure- und Proteinsynthese, den Aufbau der Zellmembran und die Stoffwechselwege. Bakterien sind allerdings in der Lage, eine Medikamentenresistenz zu entwickeln, indem sie das bakterielle Ziel, gegen das das Antibiotikum gerichtet ist, mutieren, wodurch die Medikamente wirkungslos werden oder ausgeschieden werden.
Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die Nutzung des Immunsystems, um Bakterien gleichzeitig an zwei verschiedenen Fronten anzugreifen, es ihnen schwer macht, eine Resistenz zu entwickeln.
Dabei konzentrierten sich die Wissenschaftler auf einen Stoffwechselweg, der für die meisten Bakterien essenziell ist, beim Menschen aber fehlt und damit ein ideales Ziel für die Entwicklung von Antibiotika darstellt. Dieser Stoffwechselweg, Methyl-D-Erythrit-Phosphat (MEP) oder Nicht-Mevalonat-Stoffwechselweg genannt, ist für die Biosynthese von Isoprenoiden verantwortlich – das sind die Moleküle, die die meisten pathogenen Bakterien zum Überleben ihrer Zellen benötigen.
Die Forscher nahmen das Enzym IspH ins Visier, ein wichtiges Enzym der Isoprenoid-Biosynthese, um diesen Weg zu blockieren und die Krankheitserreger abzutöten. Angesichts der weiten Verbreitung von IspH in der bakteriellen Welt kann dieser Ansatz auf eine breite Palette von Bakterien abzielen.
Anhand von Computer-Modellen untersuchten die Forscher mehrere Millionen auf dem Markt erhältliche Verbindungen auf ihre Fähigkeit, an das Enzym zu binden. Sie wählten die stärksten Verbindungen, die die IspH-Funktion hemmen, als Ausgangspunkt für die Erforschung neuer Medikamente aus.
Da die bisher verfügbaren IspH-Inhibitoren die bakterielle Zellwand nicht durchdringen konnten, entwickelte die Forscher neuartige IspH-Inhibitor-Moleküle, die in das Innere der Bakterien eindringen konnten, und synthetisierte diese.
Das Forscherteam konnte nachweisen, dass die IspH-Inhibitoren das Immunsystem mit einer stärkeren bakterientötenden Wirkung und Spezifität stimulierten als derzeitige Best-in-Class-Antibiotika, wenn sie in vitro an klinischen Isolaten von antibiotikaresistenten Keimen und Bakterien getestet wurden, einschließlich einer breiten Palette von pathogenen gramnegativen und grampositiven Bakterien. In präklinischen Modellen für gramnegative bakterielle Infektionen übertraf die bakterientötende Wirkung der IspH-Inhibitoren die herkömmlicher Antibiotikamittel. Alle untersuchten Verbindungen erwiesen sich als nicht giftig für menschliche Zellen.
Die Studienautoren sind der Ansicht, dass dieser innovative Ansatz einen potenziellen Meilenstein im weltweiten Kampf gegen antimikrobiellen Resistenzen darstellen kann, indem er eine Synergie zwischen der direkten abtötenden Wirkung von Antibiotika und der natürlichen Kraft des Immunsystems schafft.
Diese Forschungsergebnisse der vorliegenden Studie wurden in der englischsprachigen Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.
Zusammenfassung: Wissenschaftler haben eine neue Klasse von Verbindungen entdeckt, die in einzigartiger Weise die direkte antibiotische Abtötung von arzneimittelresistenten bakteriellen Keimen und Krankheitserregern mit einer gleichzeitigen schnellen Immunantwort zur Bekämpfung der antimikrobiellen Resistenz kombiniert.
(Quelle: Journal Nature / „IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance.” https://doi.org/10.1038/s41586-020-03074-x / Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino & Farokh Dotiwala)
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