Angstbedingte Störungen können tiefgreifende Auswirkungen auf die psychische Gesundheit und die Lebensqualität der Betroffenen haben. Auf der Suche nach wirksamen Behandlungen haben Forscher die neuronalen Schaltkreise und molekularen Mechanismen erforscht, die Angst auslösen. In jüngsten Studien wurde eine vielversprechende Entdeckung zur Rolle der Delta-Opioidrezeptoren (DOP) bei der Verringerung von Ängsten gemacht.
ÜBERSICHT
Die Rolle der Delta-Opioid-Rezeptoren bei Angstzuständen
Delta-Opioidrezeptoren sind in den Regionen des Gehirns lokalisiert, die mit der Emotionsregulation in Verbindung stehen, und spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Angstzuständen. Frühere Studien haben die therapeutische Wirkung von DOP-Agonisten, synthetischen Verbindungen, die selektiv an DOPs binden und die Wirkung natürlicher Bindungsstoffe nachahmen, bei verschiedenen Verhaltensstörungen nachgewiesen. Allerdings ist der Wirkmechanismus dieser Agonisten noch nicht vollständig geklärt, was ihre breite klinische Anwendung einschränkt.
Die Studie: Den Wirkmechanismus enträtseln
Um die Lücke im Verständnis des Wirkmechanismus von DOP-Agonisten zu schließen, führten Professor Saitoh und sein Team eine Reihe von Experimenten und Verhaltensstudien an Mäusen durch. Ziel ihrer Studie war es, die Auswirkungen eines selektiven DOP-Agonisten, KNT-127, auf angstähnliches Verhalten zu untersuchen und die zugrundeliegenden neuronalen Bahnen zu identifizieren.
Die Forscher konzentrierten sich auf das neuronale Netzwerk, das vom „prälimbischen Kortex“ (PL) des Gehirns in die Region des „basolateralen Nukleus der Amygdala“ (BLA) projiziert. Dieses Netzwerk wird mit der Entwicklung von Depressionen und angstähnlichen Symptomen in Verbindung gebracht. Frühere Untersuchungen des Teams hatten gezeigt, dass KNT-127 die Freisetzung von Glutamat, einem wichtigen Neurotransmitter, in der PL-Region hemmt. Auf der Grundlage dieses Ergebnisses stellten sie die Hypothese auf, dass die DOP-Aktivierung durch KNT-127 die glutamaterge Übertragung unterdrückt und das PL-BLA-vermittelte angstähnliche Verhalten abschwächt.
Experimenteller Ansatz
Um ihre Hypothese zu testen, entwickelten die Forscher ein „optogenetisches“ Mausmodell. Sie implantierten einen lichtempfindlichen Chip in die PL-BLA-Region von Mäusen und aktivierten den neuronalen Schaltkreis durch Lichtstimulation. Anschließend untersuchte das Team die Rolle der PL-BLA-Aktivierung auf angeborenes und konditioniertes angstähnliches Verhalten.
Der Elevated-Plus-Labyrinth-Test (EPM), der aus zwei offenen und zwei geschlossenen Armen auf gegenüberliegenden Seiten eines zentralen offenen Feldes besteht, wurde verwendet, um das ängstliche Verhalten der Mäuse zu bewerten. Mäuse mit PL-BLA-Aktivierung verbrachten weniger Zeit in der zentralen Region und den offenen Armen des Labyrinths, was auf ein angeborenes angstähnliches Verhalten hinweist. Außerdem untersuchten die Forscher die konditionierte Angstreaktion, indem sie die Mäuse Fußschocks aussetzten und sie am nächsten Tag in dieselbe Schockkammer setzten, ohne sie erneut dem Strom auszusetzen. Die Gefrierreaktion der Mäuse, die die Angst widerspiegelt, wurde aufgezeichnet. Tiere mit PL-BLA-Aktivierung und Kontrolltiere zeigten ein ähnliches Verhalten, was darauf hindeutet, dass unterschiedliche neuronale Bahnen das angeborene angstähnliche Verhalten und die konditionierte Angstreaktion steuern.
Die Auswirkungen der Behandlung mit KNT-127
Schließlich untersuchten die Forscher die Auswirkungen der Behandlung mit KNT-127 auf angstähnliches Verhalten bei Mäusen mit Hilfe des EPM-Tests. Bemerkenswerterweise wiesen die mit KNT-127 behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrolltieren einen höheren Prozentsatz an Zeit auf, die sie in den offenen Armen und im zentralen Feld des Labyrinths verbrachten. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass KNT-127 angstähnliches Verhalten reduziert, das durch die spezifische Aktivierung des PL-BLA-Signalwegs ausgelöst wird.
Implikationen und zukünftige Wege
Diese Studie wirft ein Licht auf die Rolle der neuronalen PL-BLA-Achse bei der Regulierung der angeborenen Angst und ihre potenzielle Funktion bei DOP-vermittelten anxiolytischen Wirkungen. Die Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung neuer Therapien, die auf DOP im PL-BLA-Signalweg abzielen. Es sind jedoch weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die zugrunde liegenden molekularen und neuronalen Mechanismen genau zu verstehen.
Professor Saitoh hebt die langfristigen klinischen Anwendungen ihrer Arbeit hervor. Die neuronalen Schaltkreise im Gehirn, auf die sich diese Studie konzentriert, sind beim Menschen konserviert, und die Forschung zur Bildgebung des menschlichen Gehirns hat gezeigt, dass die PL-BLA-Region bei Patienten mit Depressionen und Angststörungen überaktiv ist. Die Unterdrückung der Überaktivität in dieser Hirnregion durch gezielte DOP-Therapien könnte beim Menschen möglicherweise erhebliche angstlösende Wirkungen entfalten.
Fazit
Die von Professor Akiyoshi Saitoh und seinem Team an der Tokyo University of Science durchgeführten Forschungsarbeiten liefern wertvolle Erkenntnisse über die Rolle der Delta-Opioidrezeptoren bei der Verringerung von Angstzuständen. Ihre Studie zeigt die angstlösende Wirkung des selektiven DOP-Agonisten KNT-127 bei Mäusen und wirft ein Licht auf die zugrundeliegenden neuronalen Bahnen. Diese Forschung eröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung gezielter pharmakologischer Behandlungen von Angststörungen. Bei weiterer Untersuchung und Übertragung auf den Menschen könnten diese Ergebnisse den Weg für wirksamere Therapien und eine bessere Lebensqualität für Menschen mit Angstzuständen ebnen.
Quellen und weiterführende Informationen
- Tokyo University of Science
- Saitoh, A., et al. (2018). The delta opioid receptor agonist KNT-127 in the prelimbic medial prefrontal cortex attenuates veratrine-induced anxiety-like behaviors in mice. Behavioural Brain Research. org/10.1016/j.bbr.2017.08.041.
ddp
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