Seltene Krankheiten: Das Adams-Oliver-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung, die bereits bei der Geburt auftritt.
ÜBERSICHT
Krankheitsbild und Symptome
Die Hauptmerkmale sind eine Entwicklungsstörung der Haut (sog. Aplasia cutis congenita) und Fehlbildungen der Gliedmaßen. Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom (AOS) können eine Vielzahl weiterer Symptome aufweisen.
Die meisten Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom haben eine Aplasia cutis congenita, eine Erkrankung, die durch lokalisierte Bereiche fehlender Haut gekennzeichnet ist, die typischerweise am oberen Teil des Kopfes (Schädeldecke) auftreten.
Manchmal ist auch der Knochen unter der Haut unterentwickelt. Bei den Betroffenen kommt es in der Regel zu Narbenbildung und fehlendem Haarwuchs an den betroffenen Stellen.
Auch Fehlbildungen an Händen und Füßen sind bei Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom häufig. Am häufigsten sind Finger und Zehen betroffen.
Dazu gehören abnorme Nägel, zusammengewachsene Finger oder Zehen (Syndaktylie) und abnorm kurze oder fehlende Finger oder Zehen (Brachydaktylie oder Oligodaktylie).
In einigen Fällen sind auch andere Knochen der Hände, Füße oder unteren Gliedmaßen verformt oder fehlen.
Einige der betroffenen Säuglinge leiden an einer Erkrankung, die als Cutis marmorata telangiectatica congenita bezeichnet wird. Diese Störung der Blutgefäße verursacht ein rötliches oder violettes, netzartiges Muster auf der Haut.
Darüber hinaus können Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom einen hohen Blutdruck in den Blutgefäßen zwischen Herz und Lunge (pulmonale Hypertonie) entwickeln, der lebensbedrohlich sein kann. Auch andere Blutgefäßprobleme und Herzfehler können bei den Betroffenen auftreten.
- Gelegentlich haben Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom auch neurologische Probleme wie Entwicklungsverzögerungen, Lernschwierigkeiten oder Anomalien in der Gehirnstruktur.
Quelle: Youtube/TLC Deutschland
Vererbung der Erkrankung
Das Adams-Oliver-Syndrom kann auf unterschiedliche Weise vererbt werden. Wenn es durch Mutationen in den Genen ARHGAP31, DLL4, NOTCH1 oder RBPJ verursacht wird, wird die Krankheit autosomal dominant vererbt.
Autosomal-dominanter Erbgang bedeutet, dass eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle ausreicht, um die Krankheit zu verursachen. In der Regel wird das veränderte Gen von einem betroffenen Elternteil vererbt.
In einigen Fällen, die mit NOTCH1-Genmutationen in Verbindung gebracht werden, handelt es sich um neue (de novo) Mutationen des Gens, die während der Bildung von Fortpflanzungszellen (Ei- oder Samenzellen) oder während der frühen Embryonalentwicklung auftreten. Solche Fälle treten bei Personen auf, in deren Familie die Störung nicht vorkommt.
Wenn das Adams-Oliver-Syndrom durch Mutationen im DOCK6- oder EOGT-Gen verursacht wird, wird es autosomal rezessiv vererbt. Bei dieser Form der Vererbung weisen beide Kopien des Gens in jeder Zelle Mutationen auf.
Die Eltern eines Betroffenen mit autosomal rezessivem Erbgang sind jeweils Träger einer Kopie des mutierten Gens, zeigen aber in der Regel keine Anzeichen und Symptome der Erkrankung.
Ursachen des Adams-Oliver-Syndroms
Mutationen in den Genen ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 oder RBPJ können das Adams-Oliver-Syndrom verursachen. Einige Betroffene weisen keine Mutationen in einem dieser Gene auf, so dass es wahrscheinlich ist, dass weitere, noch nicht identifizierte Gene an der Erkrankung beteiligt sind.
Jedes der bekannten Gene spielt eine wichtige Rolle während der Embryonalentwicklung, und Veränderungen in einem dieser Gene können diesen streng kontrollierten Prozess stören, was zu den Anzeichen und Symptomen des Adams-Oliver-Syndroms führt.
Die von den Genen ARHGAP31 und DOCK6 produzierten Proteine sind beide an der Regulation von Proteinen, so genannten GTPasen, beteiligt, die Signale weiterleiten, die für verschiedene Aspekte der Embryonalentwicklung entscheidend sind.
Die Proteine ARHGAP31 und DOCK6 scheinen besonders wichtig für die Regulation von GTPasen während der Entwicklung der Gliedmaßen, des Schädels und des Herzens zu sein.
GTPasen werden oft als molekulare Schalter bezeichnet, da sie an- und ausgeschaltet werden können. Das DOCK6-Protein schaltet sie ein, das ARHGAP31-Protein schaltet sie aus.
Mutationen im DOCK6-Gen führen zur Produktion eines abnorm kurzen DOCK6-Proteins, das vermutlich nicht in der Lage ist, die GTPasen einzuschalten, wodurch deren Aktivität reduziert wird.
Mutationen im ARHGAP31-Gen verringern ebenfalls die GTPase-Aktivität, indem sie zur Bildung eines abnorm aktiven ARHGAP31-Proteins führen, das GTPasen inaktiviert, wenn dies normalerweise nicht der Fall wäre.
Diese verminderte GTPase-Aktivität führt zu den Hautproblemen, Knochenfehlbildungen und anderen Merkmalen des Adams-Oliver-Syndroms.
Die von den Genen NOTCH1, DLL4 und RBPJ produzierten Proteine sind Teil eines Signalweges, der als Notch-Signalweg bekannt ist. Der Notch-Signalweg steuert die Entwicklung bestimmter Zelltypen im heranwachsenden Embryo, darunter solche, die Knochen, Herz, Muskeln, Nerven und Blutgefäße bilden.
Die Proteine Notch1 und DLL4 passen wie Schloss und Schlüssel zusammen, um einen Teil des Notch-Signalwegs zu stimulieren, der für die Entwicklung von Blutgefäßen wichtig ist.
Die Mutationen in den Genen NOTCH1 und DLL4, die am Adams-Oliver-Syndrom beteiligt sind, beeinträchtigen wahrscheinlich die Notch1-Signalübertragung, was bei einigen Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom zu Anomalien der Blutgefäße und des Herzens führen kann.
- Wissenschaftler vermuten, dass die anderen Merkmale der Erkrankung auf eine abnormale Entwicklung der Blutgefäße vor der Geburt zurückzuführen sein könnten.
Die Signalübertragung durch Notch1 und andere Notch-Proteine veranlasst das vom RBPJ-Gen gebildete Protein RBP-J, sich an bestimmte DNA-Regionen zu binden und die Aktivität von Genen zu steuern, die an der Zellentwicklung in verschiedenen Geweben des Körpers beteiligt sind.
Die Mutationen im RBPJ-Gen, die beim Adams-Oliver-Syndrom auftreten, verändern die Region des RBPJ-Proteins, die normalerweise an die DNA bindet. Da das veränderte Protein nicht mehr in der Lage ist, an die DNA zu binden, kann es bestimmte Gene nicht mehr aktivieren.
Diese Veränderungen der Genaktivität beeinträchtigen die korrekte Entwicklung von Haut, Knochen und anderen Geweben und führen zu den Merkmalen des Adams-Oliver-Syndroms.
Bisher ist nur wenig darüber bekannt, wie Mutationen im EOGT-Gen das Adams-Oliver-Syndrom verursachen. Das von diesem Gen produzierte Protein verändert bestimmte Proteine, indem es ein Molekül namens N-Acetylglucosamin an sie bindet.
Es wird angenommen, dass das EOGT-Protein Notch-Proteine modifiziert, die den Notch-Signalweg stimulieren. Die Auswirkungen dieser Modifikation auf die Notch-Signalübertragung sind jedoch unklar.
Mindestens drei Mutationen im EOGT-Gen wurden bei Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom identifiziert, aber wie diese genetischen Veränderungen zu den Anzeichen und Symptomen der Krankheit beitragen, ist noch unbekannt.
Quellen
- MedizinDoc mit Material von NIH / NHS / The National Library of Medicine
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