Adams-Oliver-Syndrom – Ursachen, Symptome und Krankheitsbild

Seltene Erkrankungen

Medizin Doc Redaktion, Beitrag vom 8. Dezember 2021

Seltene Erkrankungen: Das Adams-Oliver-Syndrom ist eine sehr seltene Erkrankung, die bereits bei der Geburt auftritt.

Krankheitsbild und Symptome

Die Hauptmerkmale sind eine Anomalie in der Hautentwicklung (Aplasia cutis congenita genannt) und Fehlbildungen der Gliedmaßen. Bei Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom kann eine Vielzahl weiterer Symptome auftreten.

Bei den meisten Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom liegt eine Aplasia cutis congenita vor, ein Zustand, der durch lokalisierte Bereiche mit fehlender Haut gekennzeichnet ist, die typischerweise am oberen Teil des Kopfes (der Schädeldecke) auftreten.

Mitunter ist auch der Knochen unter der Haut unterentwickelt. Bei den Betroffenen kommt es in der Regel zu Narbenbildung und fehlendem Haarwuchs in den betroffenen Bereichen.

Abnormitäten an Händen und Füßen sind bei Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom ebenfalls häufig. Am häufigsten sind die Finger und Zehen betroffen.

Dazu gehören abnorme Nägel, miteinander verwachsene Finger oder Zehen (Syndaktylie) sowie abnorm kurze oder fehlende Finger oder Zehen (Brachydaktylie oder Oligodaktylie).

In manchen Fällen sind auch andere Knochen in den Händen, Füßen oder unteren Gliedmaßen missgebildet oder fehlen.

Einige der betroffenen Säuglinge leiden an einer Erkrankung namens Cutis marmorata telangiectatica congenita. Diese Störung der Blutgefäße verursacht ein rötliches oder violettes netzartiges Muster auf der Haut.

Darüber hinaus können Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom einen hohen Blutdruck in den Blutgefäßen zwischen Herz und Lunge (pulmonale Hypertonie) entwickeln, der lebensbedrohlich sein kann. Auch andere Blutgefäßprobleme und Herzfehler können bei den Betroffenen auftreten.

Gelegentlich haben Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom auch neurologische Probleme wie Entwicklungsverzögerungen, Lernbehinderungen oder Anomalien in der Struktur des Gehirns.

Häufigkeit der Erkrankung

Das Adams-Oliver-Syndrom ist eine äußerst seltene Erkrankung; die Häufigkeit ist unbekannt.

Vererbung der Erkrankung

Das Adams-Oliver-Syndrom kann unterschiedliche Vererbungsmuster aufweisen. Wenn es durch Mutationen im ARHGAP31-, DLL4-, NOTCH1- oder RBPJ-Gen verursacht wird, wird die Krankheit autosomal dominant vererbt.

Autosomal-dominanter Erbgang bedeutet, dass eine Kopie des veränderten Gens in jeder Zelle ausreicht, um die Störung zu verursachen. In der Regel wird das veränderte Gen von einem betroffenen Elternteil vererbt.

In manchen Fällen, die mit NOTCH1-Genmutationen in Verbindung gebracht werden, handelt es sich um neue (de novo) Mutationen des Gens, die während der Bildung von Fortpflanzungszellen (Ei- oder Samenzellen) oder in der frühen Embryonalentwicklung auftreten. Solche Fälle treten bei Menschen auf, in deren Familie die Störung nicht vorkommt.

Wenn das Adams-Oliver-Syndrom durch Mutationen im DOCK6- oder EOGT-Gen verursacht wird, wird es autosomal rezessiv vererbt. Bei dieser Form der Vererbung weisen beide Kopien des Gens in jeder Zelle Mutationen auf.

Die Eltern einer Person mit einem autosomal rezessiven Erbgang tragen jeweils eine Kopie des mutierten Gens, zeigen aber in der Regel keine Anzeichen und Symptome der Erkrankung.

Ursachen des Adams-Oliver-Syndroms

Mutationen in den Genen ARHGAP31, DLL4, DOCK6, EOGT, NOTCH1 oder RBPJ können das Adams-Oliver-Syndrom verursachen. Einige Betroffene weisen keine Mutationen in einem dieser Gene auf, so dass es wahrscheinlich ist, dass auch andere, noch nicht identifizierte Gene an dieser Erkrankung beteiligt sind.

Jedes der bekannten Gene spielt während der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle, und Veränderungen in einem dieser Gene können diesen streng kontrollierten Prozess beeinträchtigen, was zu den Anzeichen und Symptomen des Adams-Oliver-Syndroms führt.

Die von den Genen ARHGAP31 und DOCK6 produzierten Proteine sind beide an der Regulierung von Proteinen, den so genannten GTPasen, beteiligt, die Signale übertragen, die für verschiedene Aspekte der Embryonalentwicklung entscheidend sind.

Die Proteine ARHGAP31 und DOCK6 scheinen besonders wichtig für die GTPase-Regulation während der Entwicklung der Gliedmaßen, des Schädels und des Herzens zu sein.

GTPasen werden häufig als molekulare Schalter bezeichnet, weil sie an- und ausgeschaltet werden können. Das DOCK6-Protein schaltet sie ein, und das ARHGAP31-Protein schaltet sie aus.

Mutationen im DOCK6-Gen führen zur Produktion eines abnormal kurzen DOCK6-Proteins, das wahrscheinlich nicht in der Lage ist, GTPasen einzuschalten, was ihre Aktivität verringert.

Mutationen im ARHGAP31-Gen vermindern ebenfalls die GTPase-Aktivität, indem sie zur Produktion eines abnorm aktiven ARHGAP31-Proteins führen, das GTPasen ausschaltet, wenn dies normalerweise nicht der Fall wäre.

Dieser Rückgang der GTPase-Aktivität führt zu den für das Adams-Oliver-Syndrom charakteristischen Hautproblemen, Knochenfehlbildungen und anderen Merkmalen.

Die von den Genen NOTCH1, DLL4 und RBPJ produzierten Proteine sind Teil eines als Notch-Signalweg bekannten Signalwegs. Die Notch-Signalübertragung steuert, wie sich bestimmte Zelltypen im wachsenden Embryo entwickeln, darunter diejenigen, die Knochen, Herz, Muskeln, Nerven und Blutgefäße bilden. Die Proteine Notch1 und DLL4 passen zusammen wie ein Schloss und sein Schlüssel, um einen Teil des Notch-Signalwegs zu stimulieren, der für die Entwicklung der Blutgefäße wichtig ist.

Die NOTCH1- und DLL4-Genmutationen, die am Adams-Oliver-Syndrom beteiligt sind, beeinträchtigen wahrscheinlich die Notch1-Signalübertragung, was bei einigen Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom zu Blutgefäß- und Herzanomalien führen kann.

Wissenschaftler vermuten, dass die anderen Charakteristika der Erkrankung auf eine abnorme Entwicklung der Blutgefäße vor der Geburt zurückzuführen sein könnten.

Die Signalübertragung durch Notch1 und andere Notch-Proteine regt das RBP-J-Protein, das vom RBPJ-Gen gebildet wird, dazu an, sich an bestimmte DNA-Regionen zu binden und die Aktivität von Genen zu steuern, die bei der Zellentwicklung in verschiedenen Geweben des Körpers eine Rolle spielen.

Die RBPJ-Genmutationen, die beim Adams-Oliver-Syndrom auftreten, verändern die Region des RBP-J-Proteins, die normalerweise die DNA bindet. Da das veränderte Protein nicht in der Lage ist, an die DNA zu binden, wird es daran gehindert, bestimmte Gene zu aktivieren.

Diese Veränderungen der Genaktivität beeinträchtigen die ordnungsgemäße Entwicklung von Haut, Knochen und anderen Geweben und führen zu den Merkmalen des Adams-Oliver-Syndroms.

Bisher ist nur wenig darüber bekannt, wie Mutationen im EOGT-Gen das Adams-Oliver-Syndrom verursachen. Das von diesem Gen produzierte Protein modifiziert bestimmte Proteine, indem es ein Molekül namens N-Acetylglucosamin auf sie überträgt.

Es wird vermutet, dass das EOGT-Protein die Notch-Proteine modifiziert, die den Notch-Signalweg stimulieren. Die Auswirkungen der Modifikation auf die Notch-Signalübertragung sind jedoch unklar.

Mindestens drei Mutationen im EOGT-Gen wurden bei Menschen mit Adams-Oliver-Syndrom identifiziert, aber wie die genetischen Veränderungen zu den Anzeichen und Symptomen dieser Erkrankung beitragen, ist noch unbekannt.

Quelle: Medizindoc mit Material von NIH / NHS / The National Library of Medicine

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