Darmkrebs-Forschung – Urolithin A hemmt Krebswachstum durch Erneuerung geschädigter Mitochondrien

Neue Behandlungsmethoden bei Darmkrebs

Wissenschaftler des Georg-Speyer-Hauses in Frankfurt am Main konnten einen neuen Ansatz für die Therapie von Darmkrebs (kolorektales Karzinom) identifizieren.

• Bei vorklinischen Modellversuchen sowie bei Studien an menschlichen Immunzellen fanden die Wissenschaftler heraus, dass Urolithin A, ein Stoffwechselprodukt des Granatapfels, die Funktion von Immunzellen in ihrem Kampf gegen Krebs nachhaltig verbessert.

Was ist Urolithin A?

Bei Urolithin A handelt es sich um einen sogenannten Metabolit (eine Substanzen, die als Zwischenstufe von Stoffwechselvorgängen entstehen), das der menschliche Organismus selbst aus einer Gruppe von pflanzlichen Polyphenolen namens Ellagitanninen bildet.

• Die Ellagitannine werden im Dickdarm von der Darmflora zu Urolithin A umgewandelt (verstoffwechselt).

Behandlung mit Urolithin A hemmt Krebswachstum

Durch die Behandlung mit Urolithin A entstehen aus den tumorbekämpfenden Immunzellen, den sogenannten zytotoxischen T-Zellen, T-Gedächtnis-Stammzellen.

T-Gedächtnis-Stammzellen sind leistungsstarke Immunstammzellen, die aufgrund ihrer Teilungsfähigkeit das Immunsystem ständig mit verjüngten T-Zellen versorgen.

• Auf diese Weise wird das Krebswachstum durch direkte Modifikation des Immunsystems gehemmt.

Im fortgeschrittenen Stadium ist Darmkrebs nach wie vor eine Krankheit mit einer hohen Sterblichkeitsrate.

Viele Forschungsergebnisse haben in den zurückliegenden Jahren die Frühdiagnose und die Therapie verbessert, aber trotzdem sprechen nicht alle Patientinnen und Patienten ausreichend auf die neuen Therapieansätze an.

Tumorerkrankung eine Fehlfunktion des Immunsystems

Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass ein Merkmal von tumorbedingten Erkrankungen (Krebserkrankung) eine Fehlfunktion des Immunsystems ist.

Die Immunzellen, die den jeweiligen Tumor (Krebs) bekämpfen sollen, werden vom umgebenden Gewebe des Tumors (der Tumormikroumgebung) gezielt unterdrückt.

Das führt in der Folge dazu, dass die T-Zellen, die die natürliche Immunantwort gegen Krebs darstellen, in ihrer Funktion eingeschränkt sind und der Krebs (Tumor) unkontrolliert wachsen und sich ausbreiten kann.

Urolithin A recycelt und erneuert gealterte und geschädigte Mitochondrien in T-Zellen

Der möglichen Lösung dieses Problems ist das Forschungsteam um Prof. Florian Greten, Direktor des Georg-Speyer-Hauses und Sprecher des Frankfurt Cancer Institute, nun einen entscheidenden Schritt näher gekommen.

Die Forscherinnen und Forscher konnten zeigen, dass Urolithin A einen biologischen Weg in Gang setzt, der die Mitochondrien, die „Kraftwerke“ der Zelle in T-Zellen, durch einen als Mitophagie bekannten Prozess recycelt und erneuert.

Auf diese Weise werden gealterte und geschädigte Mitochondrien in den T-Zellen entfernt und durch neue, funktionsfähige Mitochondrien ersetzt.

• Damit verändert sich das genetische Programm der T-Zellen, die dadurch besser in der Lage sind, den Tumor zu bekämpfen.

Eine Schädigung der Mitochondrien führt zu einem Ausfall des zellulären Energiestoffwechsels und kann mit verschiedenen Krankheiten und Alterserscheinungen in Verbindung gebracht werden.

Die Forscherinnen und Forscher konnten das therapeutische Potenzial von Urolithin A auf zwei verschiedene Wege nachweisen:

• Einerseits kann Urolithin A im präklinischen Modell als Nahrungsmittel eingesetzt werden, das das Tumorwachstum einschränkt und sogar mit bestehenden Immuntherapien zusammen wirkt.
• Zum anderen wurde die Wirkung von Urolithin A auch bei menschlichen T-Zellen beobachtet. Die In-vitro-Behandlung mit Urolithin A verjüngt menschliche T-Zellen und erzeugte im Labor T-Gedächtnis-Stammzellen.

Auf der Grundlage dieser Forschungsergebnisse planen die Wissenschaftler, die bisherige Zusammenarbeit fortzusetzen. Bei zukünftigen klinischen Studien soll die Anwendung von Urolithin A bei Menschen mit Darmkrebs untersucht werden.

Der Begriff Darmkrebs (kolorektales Karzinom) bezeichnet Krebserkrankungen des Dickdarms (Kolonkarzinom) und des Enddarms (Rektumkarzinom).

Die Forschungsergebnisse dieser Studie wurden in der wissenschaftlichen Fachzeitschrift Immunity veröffentlicht.

Pflanzlicher Wirkstoff verhindert Dickdarmkrebs bei Mäusen

Laut Forschern der University of South Carolina School of Medicine kann der Wirkstoff Emodin aus chinesischen Kräutern Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) bei Mäusen verhindern.

• Die Wissenschaftler vermuten, dass dies auf die Wirkung von Emodin (einem sekundären Stoffwechselprodukt zahlreicher Pflanzen) zurückzuführen ist, das die Anzahl der tumorfördernden Makrophagen (eine Art von Immunzellen, die die Tumorentstehung fördern können) reduziert.

Nach Aussage von Dr. Angela Murphy von der University of South Carolina und Mitautorin der Studie, wollten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, neben der Frage, ob Emodin Darmkrebs (Kolonkarzinom) vorbeugen kann, vor allem herausfinden, ob seine krebsbekämpfenden Eigenschaften „auf die Wirkung auf Immunzellen und insbesondere auf Makrophagen zurückzuführen sind.

Die Studie hat gezeigt, dass Emodin in dem Tiermodell sowohl die Anzahl als auch die Größe der Polypen reduziert. Ferner wiesen die mit Emodin behandelten Mäuse „weniger protumoröse M2-ähnliche Makrophagen im Dickdarm auf“, so die Forscher in ihrer Studie.

Nach Angaben der U.S. Centers for Disease Control and Prevention ist Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) die dritthäufigste Krebserkrankung bei Männern und Frauen und die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten.

Laut der American Cancer Society gehören zu den Risikofaktoren für Dickdarmkrebs folgende: Fettleibigkeit (Adipositas), Bewegungsmangel, Ernährung mit hohem Anteil an rotem Fleisch, Rauchen, Alkoholkonsum sowie das Alter (50 Jahre und älter).

Nach Angaben von Murphy sind etwa 70 Prozent der Dickdarmkrebsfälle auf die Ernährung oder andere Lebensstilfaktoren zurückzuführen.

Die vorliegende Studie gibt den Forschern zufolge Anlass zur Hoffnung, dass der tägliche Verzehr von frischem Obst und Gemüse, das Emodin enthält, Darmkrebs bei Menschen verhindern könnte.

Die Ergebnisse der Studie wurden im American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology veröffentlicht.

Studie identifiziert Gen, das Dickdarmkrebs fördert

Forscherinnen und Forscher des Mount Sinai’s Tisch Cancer Institute haben ein neues Gen identifiziert, das für das Wachstum von Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) entscheidend ist, und festgestellt, dass Entzündungen in der äußeren Umgebung des Tumors zum Wachstum der Tumorzellen beitragen können.

Damit haben Wissenschaftler zum ersten Mal entdeckt, dass die Umgebung eines Darmkrebstumors einen sogenannten „Super-Enhancer“ programmieren kann, einen komplexen DNA-Bereich mit einer hohen Konzentration von Transkriptionsmaschinen, die steuern, ob eine Zelle bösartig wird.

Verlangsamung des Tumor-Wachstums

Dieser Super-Enhancer – die größten 1 bis 2 Prozent aller Enhancer in der Zelle – reguliert das Gen PDZK1IP1, das bisher nicht als Krebsgen identifiziert worden war.

Nachdem die Wissenschaftler das Gen PDZK1IP1 ausgeschaltet hatten, verlangsamte sich das Wachstum von Dickdarmkrebs, was darauf hindeutet, dass das Gen PDZK1IP1 und sein Super-Enhancer Ziele für Krebstherapien sein könnten.

• Nach Aussage von Royce Zhou, Erstautor der Studie und Doktorand an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, ist die Behandlung von Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) von einer Operation abhängig, und Immuntherapien, die die Behandlung von fortgeschrittenem Krebs revolutioniert haben, haben nur bei einer kleinen Gruppe von Menschen mit Dickdarmkrebs funktioniert.

Aus diesem Grund besteht ein großer Bedarf an der Identifizierung neuer Ziele, so der Wissenschaftler.

In dieser Studie konnte nachgewiesen werden, dass der Super-Enhancer durch Entzündungen in der Mikroumgebung des Tumors aktiviert wird.

Die Entzündung ermöglicht es den Darmkrebszellen (Tumorzellen), in einer Umgebung zu überleben, in der sie sonst nicht überleben würden.

Entzündliche Darmerkrankungen sind ein bekanntes Risiko für Dickdarmkrebs; diese Erkenntnis könnte dazu beitragen, den Mechanismus zu verstehen.

Bei den meisten Patientinnen und Patienten mit Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) bedeutet das, dass die Entzündung im Tumor zum Wachstum des Tumors beiträgt.

Dies zeigt laut Dr. Ramon Parsons von der Icahn School of Medicine am Mount Sinai, wie wichtig es ist, zu verstehen, was getan werden kann, um die entzündlichen Effekte im Dickdarm durch Vorbeugung einzudämmen oder zu verstehen, welche Auswirkungen die Ernährung auf die Mikroumgebung im Dickdarm haben könnte.

Diese Entdeckungen wurden durch die Untersuchung von lebendem Tumorgewebe und dem umgebenden gesunden Gewebe unmittelbar nach den Operationen von 15 Darmkrebspatienten möglich gemacht.

Durch die Möglichkeit, lebende Zellen zu präparieren und zu analysieren, konnten die Forschenden die Mikroumgebung des Tumors und die genetischen und biologischen Triebkräfte des Dickdarmkrebses erkennen, die Forscher.

Diese Forschungsergebnisse wurden in dem Fachmagazin Nature Communications veröffentlicht.

Wie entsteht Dickdarmkrebs?

Bei Dickdarmkrebs handelt es sich um eine Krebsart, die im Dickdarm (Kolon) beginnt. Der Dickdarm ist der letzte Darmabschnitt des Verdauungstrakts.

In der Regel betrifft Darmkrebs ältere Erwachsene, aber er kann in jedem Lebensalter auftreten. Darmkrebs beginnt meist als kleine, nicht krebserregende (gutartige) Zellklumpen, die sogenannten Polypen, die sich auf der Innenseite des Dickdarms bilden. Mit der Zeit können einige dieser Polypen zu Dickdarmkrebs werden.

Diese Polypen im Darm können klein sein und nur wenige oder gar keine Symptome verursachen. Aus diesem Grund empfehlen Medizinerinnen und Mediziner regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen, um Darmkrebs frühzeitig zu erkennen und die Polypen zu entfernen, bevor sie zu Krebs werden.

Wenn Dickdarmkrebs entsteht, gibt es verschiedene Behandlungsmöglichkeiten, um ihn unter Kontrolle zu bringen. Dazu gehören Operationen, Strahlentherapie und medikamentöse Behandlungen wie Chemotherapie, gezielte Therapie und Immuntherapie.

Zu den Anzeichen und Symptomen von Dickdarmkrebs gehören:

– eine dauerhafte Veränderung des Stuhlgangs, einschließlich Durchfall oder Verstopfung, oder eine Veränderung der Konsistenz des Stuhls
– rektale Blutungen oder Blut im Stuhl
– anhaltende Bauchbeschwerden, wie zum Beispiel Bauchkrämpfe, Blähungen oder Bauchschmerzen
– das Gefühl, dass sich dein Darm nicht vollständig entleert
– Abgeschlagenheit oder Müdigkeit
– unerklärlicher Gewichtsverlust

Bei vielen Menschen mit Darmkrebs treten im Frühstadium der Krebserkrankung keine Symptome auf. Wenn die Symptome auftreten, hängen sie von der Größe und der Lage des Krebses in deinem Dickdarm ab.

Quellen

• Dominic Denk et al, Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy, Immunity (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.09.014
• Royce W. Zhou et al, A local tumor microenvironment acquired super-enhancer induces an oncogenic driver in colorectal carcinoma, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-33377-8
• Alexander T. Sougiannis et al, Emodin reduces tumor burden by diminishing M2-like macrophages in colorectal cancer, American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology (2022). DOI: 10.1152/ajpgi.00303.2021

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Darmkrebs – das unterschätzte Risiko

Quelle: Youtube/SWR Marktcheck