Was ist die Batten-Krankheit?

Batten-Krankheit ist die allgemeine Bezeichnung für eine breite Klasse seltener, tödlich verlaufender, vererbter Erkrankungen des Nervensystems, die auch als neuronale Ceroid-Lipofuszinosen oder NCLs bezeichnet werden.

Krankheitsbild

Bei diesen Krankheiten löst ein Defekt in einem bestimmten Gen eine Kaskade von Problemen aus, die die Fähigkeit einer Zelle, bestimmte Moleküle zu recyceln, beeinträchtigt. Es gibt verschiedene Formen der Krankheit, die einige der gleichen Merkmale und Symptome aufweisen, sich aber in der Schwere und dem Alter, in dem die ersten Symptome auftreten, unterscheiden.

Jede Form wird durch eine Mutation in einem anderen Gen verursacht. Obwohl sich der Begriff „Batten-Krankheit“ ursprünglich speziell auf die im Jugendalter auftretende Form von NCL bezog, wird der Begriff „Batten-Krankheit“ zunehmend für alle Formen von NCL verwendet.

Die meisten Formen der Batten-Krankheit/NCLs beginnen in der Regel in der Kindheit. Kinder mit dieser Krankheit erscheinen oft gesund und entwickeln sich normal, bevor sie Symptome zeigen.

Symptome

Kinder mit der infantilen oder spätinfantilen Form zeigen in der Regel schon vor dem Alter von 1 Jahr Symptome. Zu den häufigen Symptomen der meisten Formen gehören Sehstörungen, Krampfanfälle, Verzögerungen und schließlich der Verlust früher erworbener Fähigkeiten, Demenz und abnorme Bewegungen.

Im weiteren Verlauf der Krankheit können die Kinder eines oder mehrere Symptome entwickeln, darunter Persönlichkeits- und Verhaltensänderungen, Ungeschicklichkeit, Lernschwierigkeiten, Konzentrationsstörungen, Verwirrung, Angstzustände, Schlafstörungen, unwillkürliche Bewegungen und langsame Bewegungen.

Im Laufe der Zeit kann es bei den betroffenen Kindern zu einer Verschlimmerung der Anfälle und einem fortschreitenden Verlust von Sprache, Sprechen, intellektuellen Fähigkeiten (Demenz) und motorischen Fertigkeiten kommen. Schließlich werden Kinder mit Batten-Krankheit blind, an den Rollstuhl gebunden, bettlägerig, können nicht mehr kommunizieren und verlieren alle kognitiven Funktionen. Es gibt keine Heilung für diese Erkrankungen.

Kinder mit allen Formen der Batten-Krankheit haben eine stark verkürzte Lebenserwartung. Im Allgemeinen hängt das erhöhte Risiko eines frühen Todes von der Form der Krankheit und dem Alter des Kindes bei Ausbruch der Krankheit ab.

Kinder mit infantiler Batten-Krankheit sterben vorzeitig, oft schon in der frühen Kindheit, während Kinder mit später auftretenden Formen bis ins Teenageralter oder in die Dreißigerjahre hinein leben können. Entwickelt sich die Krankheit im Erwachsenenalter, sind die Symptome in der Regel milder und haben keinen Einfluss auf die Lebenserwartung.

Was verursacht die Batten-Krankheit?

Ursachen: Bei der Batten-Krankheit handelt es sich um eine vererbte genetische Störung, die die Funktion winziger Körper in den Zellen, der Lysosomen, zu beeinträchtigen scheint. Lysosomen sind der „Papierkorb“ der Zelle und zerlegen regelmäßig Abfallstoffe, Proteine und natürlich vorkommende Fettverbindungen, die so genannten Lipide, in kleinere Bestandteile, die aus der Zelle entsorgt oder recycelt werden können.

Zu den Lipiden gehören Fettsäuren, Öle, Wachse und Sterole. Bei der Batten-Krankheit/NCL produzieren die mutierten Gene nicht die richtigen Mengen an Proteinen, die für die lysosomale Funktion wichtig sind. Jedes Gen (das für eine Form der Krankheit steht) liefert Informationen für ein bestimmtes Protein, das wiederum defekt ist und nicht produziert wird.

Diese Proteine werden benötigt, damit Gehirnzellen (Neuronen) und andere Zellen effizient arbeiten können. Das Fehlen eines funktionsfähigen Proteins führt zu einer abnormalen Ablagerung von „Abfall“ in den Lysosomen – ebenso wie zu einer abnormalen Ablagerung des Lipofuszin genannten Rückstands, der auf natürliche Weise als Teil des lysosomalen Abbaus von Lipiden entsteht. Es ist nicht bekannt, ob das Lipofuszin selbst toxisch ist oder ob die Anhäufung ein Marker für eine gestörte lysosomale Funktion ist.

Wie werden die Formen der Batten-Krankheit und die NCLs klassifiziert?

Die NCL-Störungen werden nach dem Gen klassifiziert, das die Störung verursacht, obwohl sie manchmal nach dem Alter des Kindes zum Zeitpunkt des Auftretens der ersten Symptome beschrieben werden.  Jedes Gen wird als CLN (Ceroid Lipofuszinose, neuronal) bezeichnet und mit einer anderen Nummer als Subtyp bezeichnet.

Aufgrund der verschiedenen Genmutationen variieren die Anzeichen und Symptome in ihrer Schwere und schreiten unterschiedlich schnell voran.  Die Erkrankungen umfassen im Allgemeinen eine Kombination aus Sehkraftverlust, Epilepsie und Demenz.  Einige Formen der NCLs sind:

CLN1-Krankheit, Beginn im Kindesalter

Das CLN1-Gen, das sich auf Chromosom 1 befindet, steuert die Produktion eines Enzyms namens Palmitoyl-Protein Thioesterase 1 (PPT1).  (Ein Chromosom ist eine fadenförmige Struktur, die alle erforderlichen genetischen Informationen enthält und sich im Zellkern der meisten Zellen befindet).  Ein Mangel des PPT1-Proteins oder sein schlechtes Funktionieren ermöglicht die anormale Anhäufung von Lipiden und Proteinen.

Bei der klassischen infantilen Form treten die Symptome vor dem ersten Lebensjahr auf und schreiten rasch voran.  Entwicklungsfähigkeiten wie Stehen, Gehen und Sprechen werden nicht erreicht oder gehen allmählich verloren.

Im Alter von 2 Jahren entwickeln die Kinder häufig Krampfanfälle und werden schließlich blind.  Im Alter von 3 Jahren können die Kinder vollständig von ihren Bezugspersonen abhängig werden, und einige benötigen eine Ernährungssonde.  Die meisten betroffenen Kinder sterben im frühen bis mittleren Kindesalter.

CLN1-Krankheit, jugendlicher Ausbruch

Einige Kinder mit CLN1-Anomalien entwickeln die Krankheit nach dem Säuglingsalter – etwa im Alter von 5 oder 6 Jahren – und haben einen langsameren Krankheitsverlauf.  Betroffene Kinder können bis ins Teenageralter leben.  Bei anderen treten die Symptome erst in der Pubertät auf und sie können bis ins Erwachsenenalter leben.

CLN2-Krankheit, spät-infantiler Ausbruch

Das CLN2-Gen auf Chromosom 11 produziert ein Enzym namens Tripeptidylpeptidase 1, das Proteine abbaut.  Bei der CLN2-Krankheit ist das Enzym unzureichend aktiv.  Die Entwicklungsverzögerung beginnt gegen Ende des zweiten Lebensjahres.  Die Kinder entwickeln Krampfanfälle und verlieren allmählich die Fähigkeit zu gehen und zu sprechen.

Kurze, unwillkürliche Zuckungen eines Muskels oder einer Muskelgruppe (so genannte myoklonische Zuckungen) beginnen typischerweise im Alter von 4-5 Jahren.  Im Alter von 6 Jahren sind die meisten Kinder vollständig von ihren Betreuern abhängig, und viele benötigen eine Ernährungssonde.  Die meisten Kinder mit CLN2-Krankheit sterben im Alter von 6-12 Jahren.

CLN2-Krankheit mit späterem Beginn

Einige Kinder mit CLN2-Anomalien entwickeln die Krankheit später in der Kindheit – etwa im Alter von 6 oder 7 Jahren – und haben einen langsameren Krankheitsverlauf.  Bei der später auftretenden CLN2-Krankheit kann der Verlust der Koordination (Ataxie) das erste Symptom sein.  Betroffene Kinder können bis ins Teenageralter leben.

CLN3-Krankheit, jugendlicher Ausbruch (4-7 Jahre)

Die Krankheit wird durch eine Mutation im CLN3-Gen auf Chromosom 16 verursacht.  Das Gen steuert die Produktion eines Proteins namens Battenin, das in den Membranen der Zelle vorkommt.  Bei den meisten Kindern, die an der CLN3-Krankheit leiden, fehlt ein Teil des Gens, was wiederum dazu führt, dass das Protein nicht produziert werden kann.

Der rasch fortschreitende Sehverlust beginnt im Alter zwischen 4 und 7 Jahren. Die Kinder entwickeln Lern- und Verhaltensprobleme sowie einen langsamen kognitiven Verfall (Demenz) und beginnen dann im Alter von 10 Jahren mit Krampfanfällen. Im Teenageralter entwickeln die von der CLN3-Krankheit betroffenen Kinder langsame Bewegungen, Steifheit und Gleichgewichtsstörungen (auch als Parkinsonismus bezeichnet).

Sie entwickeln auch Schwierigkeiten mit dem Sprechen und der Sprache.  Mit zunehmendem Alter werden die Kinder und Jugendlichen immer abhängiger von ihren Bezugspersonen.  Die meisten erkrankten Kinder sterben zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr.

CLN4-Krankheit, Beginn im Erwachsenenalter

Auch bekannt als Kufs-Krankheit Typ B, beginnt diese sehr seltene Form typischerweise im frühen Erwachsenenalter (normalerweise um das 30. Lebensjahr) und verursacht Bewegungsprobleme und frühe Demenz.  Die Symptome schreiten langsam voran, und die CLN4-Krankheit führt nicht zur Erblindung.  Sie ist mit Mutationen im DNAJC5-Gen auf Chromosom 20 verbunden. Das Sterbealter variiert bei den betroffenen Personen.

CLN5-Krankheit, Variante mit spät-infantilem Beginn

Diese Krankheit wird durch Probleme mit einem lysosomalen Protein namens CLN5 verursacht, dessen Funktion unbekannt ist.  Das CLN5-Gen befindet sich auf Chromosom 13. Die Kinder entwickeln sich in den ersten Lebensjahren normal, bevor sie anfangen, Fähigkeiten zu verlieren und Verhaltensprobleme zu entwickeln.  Krampfanfälle und myoklonische Zuckungen beginnen gewöhnlich zwischen dem 6. und 13.

Das Sehvermögen verschlechtert sich und geht schließlich verloren.  Die Kinder haben Lernschwierigkeiten und Probleme mit der Konzentration und dem Gedächtnis.  Einige benötigen eine Ernährungssonde.  Die meisten Kinder mit CLN5 leben bis ins späte Kindes- oder Teenageralter.

CLN6, Variante late-infantile onset

Das Gen CLN6, das sich auf Chromosom 15 befindet, steuert die Produktion des Proteins CLN6, auch Linclin genannt.  Das Protein befindet sich in den Membranen der Zelle (vor allem in einer Struktur namens endoplasmatisches Retikulum).

Die Symptome sind von Kind zu Kind unterschiedlich, beginnen aber in der Regel nach den ersten Lebensjahren und umfassen Entwicklungsverzögerungen, Verhaltensänderungen und Krampfanfälle. Die Kinder verlieren mit der Zeit ihre Fähigkeiten beim Gehen, Spielen und Sprechen.  Sie entwickeln auch myoklonische Zuckungen, Schlafprobleme und Sehstörungen.  Die meisten Kinder mit CNL6 sterben in der späten Kindheit oder im frühen Teenageralter.

CLN6, Beginn im Erwachsenenalter

Auch bekannt als Kufs-Krankheit Typ A, zeigt diese Form der CLN6-Krankheit im frühen Erwachsenenalter Anzeichen wie Epilepsie, Unfähigkeit, die Muskeln in Armen und Beinen zu kontrollieren (was zu Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen oder Problemen beim Gehen führt) und einen langsamen, aber fortschreitenden kognitiven Abbau.

CLN7, spät-infantile Variante

Diese Krankheit wird durch Mutationen im CLN7-Gen auf Chromosom 4 verursacht, das das Protein MFSD8 produziert – ein Mitglied einer Proteinfamilie, die Major Facilitator Superfamily genannt wird.  Diese Superfamilie ist am Transport von Substanzen durch die Zellmembranen beteiligt.  Wie bei allen anderen Formen der Batten-Krankheit führt der Gendefekt zu einer mangelnden Produktion des Proteins.

Die Entwicklungsverzögerungen beginnen nach einigen Jahren eines sich scheinbar normal entwickelnden Kindes.  In der Regel entwickeln die Kinder zwischen dem 3. und 7. Lebensjahr Epilepsie, verbunden mit Schlafstörungen und myoklonischen Zuckungen.

Mit dem Fortschreiten der Krankheit verlieren die Kinder die Fähigkeit zu laufen, zu spielen und zu sprechen, wobei die Symptome im Alter von 9 bis 11 Jahren rasch zunehmen.  Die meisten Kinder mit dieser Erkrankung leben bis in die späte Kindheit oder das Teenageralter.

CLN8-Krankheit mit Epilepsie mit progressiver mentaler Retardierung (EPMR)

Anomalien im CLN8-Gen verursachen Epilepsie mit progressivem Abbau der geistigen Funktionen.  Das Gen, das sich auf Chromosom 8 befindet, kodiert ein Protein, das auch CLN8 genannt wird und in den Membranen der Zelle zu finden ist, vor allem im endoplasmatischen Retikulum (Teil der Recycling-Maschinerie der Zelle).  Die Funktion des Proteins ist noch nicht bekannt.

Die ersten Symptome treten zwischen dem 5. und 10. Lebensjahr auf und umfassen Krampfanfälle, kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensänderungen.  Nach der Pubertät treten die Anfälle in der Regel in sehr kurzen Abständen auf.  Bei einigen Betroffenen kommt es zum Verlust der Sprache.  Betroffene können bis ins Erwachsenenalter leben.

Eine sehr seltene Form der Erkrankung wird manchmal als Nordepilepsie-Syndrom bezeichnet, weil sie in bestimmten Familien in einer Region Finnlands auftritt.

CLN8-Krankheit, späte Variante

Betroffene Kinder zeigen erste Symptome im Alter zwischen 2 und 7 Jahren, darunter Sehstörungen, kognitive Probleme, Unruhe, myoklonische Zuckungen und Verhaltensänderungen.  Bis zum Alter von 10 Jahren entwickeln die Kinder eine behandlungsresistente Epilepsie und einen deutlichen Verlust der kognitiven Fähigkeiten.

Viele Kinder verlieren die Fähigkeit, ohne fremde Hilfe zu gehen oder zu stehen.  Die Lebenserwartung ist ungewiss; einige Kinder haben bis in ihr zweites Lebensjahrzehnt gelebt.

CLN10-Krankheit

Diese sehr seltene Krankheit wird durch eine Mutation im CTSD-Gen auf Chromosom 11 verursacht, das ein als Cathepsin D bekanntes Protein produziert. Cathepsin D ist ein Enzym, das andere Proteine im Lysosom zerlegt.  Die Krankheit tritt in der Regel kurz nach der Geburt auf, kann aber auch später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auftreten. Einige Kinder haben Mikrozephalie – einen abnorm kleinen Kopf mit reduzierter Gehirngröße.

• Nach der Geburt kann es zu Anfällen kommen, die nicht auf eine Behandlung ansprechen, zu Atemproblemen, die bis zum Atemstillstand führen können, und zu obstruktiver Schlafapnoe.Die Babys können kurz nach der Geburt oder in den ersten Lebenswochen sterben.
• Wenn die Kinder älter werden, entwickeln sie Anfälle und fortschreitende Probleme mit dem Sehvermögen, dem Gleichgewicht und den intellektuellen Fähigkeiten. Die Betroffenen können auch Probleme mit der Koordination von Muskelbewegungen und Schwierigkeiten beim Gehen (Ataxie genannt) sowie sehr steife Muskeln (Spastizität) haben. Kinder mit dieser Krankheit sterben oft in der frühen Kindheit.

Wie viele Menschen haben diese Störungen?

Es ist nicht bekannt, wie viele Menschen an der Batten-Krankheit leiden, aber einigen Schätzungen zufolge kann sie in einigen Bevölkerungsgruppen bei 1 von 12 500 Menschen auftreten. In den Vereinigten Staaten sind schätzungsweise 2 bis 4 von 100.000 Kindern davon betroffen.

Viele weitere Personen können Träger (siehe unten) eines defekten Gens sein, das eine der NCL-Krankheiten verursachen kann. Obwohl NCL-Erkrankungen selten sind, sind die Varianten mit Beginn im Kindesalter die häufigsten neurodegenerativen Störungen im Kindesalter. Gelegentlich tritt eine NCL-Erkrankung bei mehr als einer Person in Familien auf, die Träger der defekten Gene sind.

Wie werden NCLs vererbt?

Menschen haben normalerweise zwei Kopien desselben Gens in ihren Zellen, eine vom Vater und eine von der Mutter.  Das bedeutet, dass die Zellen in einigen Fällen über ein „Backup“-System verfügen, wenn nur eine Kopie für die ordnungsgemäße Funktion der Zelle benötigt wird.

Die Batten-Krankheit wird verursacht, wenn beide Kopien (eine von jedem Elternteil) des spezifischen Gens, das die Krankheit verursacht, defekt sind.  Dies ist als autosomal rezessive Krankheit bekannt.  Menschen, die nur eine defekte Kopie haben (Träger), entwickeln keine Symptome und sind sich in der Regel ihrer Trägerschaft nicht bewusst.  Eine seltene Ausnahme kann die NCL bei Erwachsenen sein (siehe unten).

Wenn beide Elternteile ein defektes Gen tragen, das NCL verursacht, besteht bei jeder Schwangerschaft eine Chance von 1 zu 4, ein Kind mit der Krankheit zu bekommen.  Gleichzeitig besteht bei jeder Schwangerschaft eine 50-prozentige Chance, dass das Baby nur eine Kopie des defekten Gens erbt, was das Kind zu einem „Träger“ wie das Elternteil machen würde, da eine normale Kopie vom anderen Elternteil vererbt wird.

Träger sind in den meisten Fällen nicht von der Krankheit betroffen, können aber das abnorme Gen an ihre Kinder weitergeben, ähnlich wie sie es von ihren eigenen Eltern geerbt haben.  Schließlich besteht eine Chance von 1 zu 4, dass das Kind zwei völlig normale Gene erbt.

Ein Risiko für jede Form der Batten-Krankheit haben Kinder, deren Eltern an der Batten-Krankheit erkrankt sind, und Kinder, deren Eltern Träger eines NCL-Gens sind, das die Krankheit verursacht, die aber nicht oder nur wenig von der Krankheit betroffen sind.

Die NCL/Kufs-Krankheit B kann bei Erwachsenen autosomal rezessiv oder, seltener, autosomal dominant vererbt werden.  Bei der autosomal-dominanten Vererbung entwickelt jeder, der einen Defekt des Krankheitsgens erbt, die Krankheit, auch wenn er eine normale Kopie geerbt hat.

Wie werden diese Störungen diagnostiziert?

Nach einer Überprüfung der individuellen und familiären Krankengeschichte und einer neurologischen Untersuchung können verschiedene Tests zur Diagnose der Batten-Krankheit und anderer neuronaler Ceroid-Lipofuszinosen eingesetzt werden. Derzeit werden die meisten Diagnosen der Batten-Krankheit durch Gentests gestellt.  Zu den möglichen diagnostischen Tests gehören:

• DNA-Analysen/genetische Tests können das Vorhandensein eines mutierten Gens, das eine NCL-Erkrankung verursacht, bestätigen und auch zur pränatalen (vor der Geburt) Diagnose der Krankheit verwendet werden. Zunehmend werden die NCL-Gene in kommerziell erhältliche genetische Epilepsie-Panels aufgenommen, die mehrere Gene gleichzeitig testen.
• Die Messung der Enzymaktivität kann zur Bestätigung oder zum Ausschluss der CLN1- und CLN2-Erkrankung verwendet werden.
• Blut- oder Urintests können Anomalien aufdecken, die auf die Batten-Krankheit hinweisen können. So finden sich beispielsweise im Urin vieler NCL-Patienten erhöhte Werte einer Chemikalie namens Dolichol, und das Vorhandensein abnormaler weißer Blutkörperchen, die Löcher oder Hohlräume enthalten – so genannte vakuolisierte Lymphozyten – ist bei bestimmten Krankheitsmutationen üblich.
• Haut- oder Gewebeproben können bei Betrachtung unter einem speziellen Mikroskop charakteristische Formen aufweisen, die durch die Lipofuszin-Ansammlung entstanden sind – einige sehen wie Halbmonde aus, andere wie Fingerabdrücke. Die Lipofuscine nehmen auch eine grünlich-gelbe Farbe an, wenn sie unter einem Mikroskop mit ultraviolettem Licht betrachtet werden.
• Elektroenzephalogramme (EEG) überwachen die Hirnaktivität durch den Schädel mit Hilfe von Elektroden, die auf der Kopfhaut angebracht werden. Verräterische Muster in der elektrischen Aktivität des Gehirns deuten darauf hin, dass eine Person Anfälle hat, und einige Muster können zusammen mit den Befunden bei der Untersuchung und der klinischen Anamnese stark auf eine bestimmte Art von NCL-Erkrankung hindeuten.
• Elektrische Untersuchungen der Augen, wie z. B. visuell evozierte Reaktionen (zur Messung der durch das Sehen erzeugten elektrischen Aktivität im Gehirn) und Elektroretinogramme (zur Erkennung von Anomalien der Netzhaut), können verschiedene Augenprobleme aufzeigen, die bei verschiedenen NCLs auftreten. Die grünlich-gelbe Farbe der Lipofuscine kann manchmal durch eine Untersuchung des Augenhintergrunds festgestellt werden.  Diese Untersuchungen werden heute seltener durchgeführt, da die meisten Diagnosen durch DNA-Tests gestellt werden können.
• Die diagnostische Bildgebung mittels Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) kann den Ärzten helfen, nach Veränderungen im Gehirn zu suchen.

Gibt es eine Behandlung?

Es ist keine spezifische Behandlung bekannt, die die Symptome jeder Form der Batten-Krankheit umkehren kann.  Im Jahr 2017 wurde eine Enzymersatztherapie für die CLN2-Krankheit (TTP1-Mangel) namens Cerliponase alfa  zugelassen, die das Fortschreiten der Symptome nachweislich verlangsamt oder aufhält.  Für andere NCL-Erkrankungen gibt es keine Behandlungen, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder aufhalten können.

Krampfanfälle können manchmal mit Antiepileptika reduziert oder kontrolliert werden.  Andere Medikamente sind zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen, Parkinsonismus (Steifheit und Schwierigkeiten beim Gehen und bei der Verrichtung von Aufgaben) und Spastizität (Muskelsteifheit) erhältlich.

Zusätzliche medizinische Probleme können entsprechend behandelt werden, wenn sie auftreten.  Physio- und Ergotherapie kann den Erkrankten helfen, ihre Funktionen so lange wie möglich aufrechtzuerhalten.  Selbsthilfegruppen können betroffenen Kindern, Erwachsenen und Familien helfen, sich über gemeinsame Sorgen und Erfahrungen auszutauschen und die schweren Symptome der Krankheit zu bewältigen.

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