Studie deckt den Mechanismus hinter Nervenzellentod auf

Das menschliche Gehirn ist ein bemerkenswertes Organ, auf das etwa 20 bis 25 % des Energieverbrauchs des Körpers entfallen. Dieser hohe Energiebedarf ist für das reibungslose Funktionieren der Neuronen erforderlich, die auf den Transport und die genaue Verteilung der Mitochondrien, der energieerzeugenden Zellorganellen, angewiesen sind.

Die Studie und ihre Hauptakteure

In einer neuen Studie, die in der Fachzeitschrift Science Signaling veröffentlicht wurde, haben Forscher einen molekularen Komplex identifiziert, der den Transport von Mitochondrien innerhalb von Neuronen reguliert, und dessen Zusammenhang mit dem neuronalen Tod. Diese Entdeckung, die nur bei den am weitesten entwickelten Säugetieren zu finden ist, könnte neue therapeutische Ziele für neurodegenerative Krankheiten wie Parkinson, neuromuskuläre Erkrankungen und sogar bestimmte Tumorarten aufzeigen.

Unter der Leitung von Professor Eduardo Soriano von der Universität Barcelona und dem Institut für Neurowissenschaften der UB (UBneuro) sowie der Forscherin Anna María Aragay vom Spanischen Nationalen Forschungsrat (CSIC) und dem Institut für Molekularbiologie von Barcelona (IBMB-CSIC) wurden in dieser Studie Tiermodelle und Zellkulturen verwendet, um die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die dem neuronalen Tod zugrunde liegen.

Die Bedeutung der Mitochondrienverteilung für neuronale Funktionen

Neuronen benötigen eine konstante Energiezufuhr, um die Neurotransmission und andere wichtige Funktionen zu unterstützen. Der Transport von Mitochondrien spielt eine entscheidende Rolle bei der Deckung dieses Energiebedarfs. Die Mitochondrien müssen entlang der Axone und Dendriten der Neuronen verteilt werden, um die notwendige Energie zu liefern. Die genaue Verteilung der Mitochondrien innerhalb der Neuronen ist entscheidend für deren ordnungsgemäße Funktion. Professor Soriano erklärt: „Dieser hohe Verbrauch hängt von einer spezifischen und genauen Verteilung der Mitochondrien innerhalb der Neuronen ab.

Die Entdeckung des mitochondrialen Alex3/Gαq-Komplexes

Die Studie zeigte die Existenz eines molekularen Komplexes mit der Bezeichnung Alex3/Gαq mitochondrialer Komplex, der mit der Maschinerie interagiert, die für die Verteilung und den Transport von Mitochondrien in Neuronen verantwortlich ist. Dieser Komplex wird durch die Interaktion des mitochondrialen Proteins Alex3 und des Proteins Gq gebildet. Die Forscher fanden heraus, dass der Alex3/Gαq-Komplex nicht nur für den Transport und die Funktion der Mitochondrien wichtig ist, sondern auch für die neuronale Physiologie, die Bewegungskontrolle und die Lebensfähigkeit der Neuronen.

Wenn dieses System inaktiviert ist, wie es bei Mäusen mit einem spezifischen Mangel des Alex3-Proteins im zentralen Nervensystem beobachtet wurde, ist der mitochondriale Transport reduziert, was zu weniger dendritischen und axonalen Verzweigungen, motorischen Defiziten und sogar zum Tod von Neuronen führt.

Entschlüsselung der Wechselwirkungen und Mechanismen

Vor dieser Studie hatten die Forscher bereits festgestellt, dass die Proteine Alex3 und Gαq an der Regulierung des mitochondrialen Transports beteiligt sind. Die spezifischen Interaktionen und molekularen Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen, waren jedoch nicht vollständig bekannt. Die Studie ergab, dass die Interaktion des mitochondrialen Alex3/Gαq-Komplexes durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) reguliert wird. Diese Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Körperfunktionen, da sie mit Molekülen wie Neurotransmittern, Hormonen und Cannabinoiden interagieren.

Implikationen für menschliche Krankheiten

Während die genauen Mechanismen noch erforscht werden, ist es offensichtlich, dass das Alex3-Protein mit verschiedenen Pathologien in Verbindung steht. Deletionen des Alex3-Gens wurden mit der Entwicklung bestimmter Tumore, insbesondere von Epithelkarzinomen, in Verbindung gebracht. Andererseits hat die Deletion oder Hemmung der Alex3-Expression eine schützende Wirkung gegen bestimmte Tumore, wie z. B. Leberkrebs. Darüber hinaus wurden bestimmte genetische Varianten des Alex3-Proteins und seiner Genfamilie mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter die Parkinson-Krankheit, Schlafapnoe und Stoffwechselstörungen.

Professor Gemma Marfany, eine Mitautorin der Studie, betont die Bedeutung des Alex3-Gens: „Die Tatsache, dass in den Datenbanken von Tausenden von menschlichen Genomen keine inaktivierenden Mutationen identifiziert wurden, würde darauf hindeuten, dass das Alex3-Gen eine relevante Funktion hat.“ Mutationen in dem Gen, das für Gαq kodiert, wurden beim Menschen mit motorischen Störungen, kognitiven Defiziten, geistiger Behinderung und Epilepsie in Verbindung gebracht. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung des identifizierten Komplexes für die neuronale Funktion.

Kontrolle der mitochondrialen Biologie zu therapeutischen Zwecken

Die Möglichkeit, die Biologie der Mitochondrien über GPCR-Rezeptoren zu beeinflussen, stellt einen bedeutenden Vorteil im Bereich der Medizin dar. Viele spezifische Moleküle können diese Rezeptoren aktivieren oder hemmen, was Möglichkeiten zur Steuerung der Lokalisierung und Biologie der Mitochondrien bei Krankheiten eröffnet, die durch mitochondriale oder neuromuskuläre Defizite gekennzeichnet sind.

Außerdem hat die Hemmung des Stoffwechsels bei bestimmten Krebsarten positive therapeutische Auswirkungen gezeigt. Das Forscherteam kommt zu dem Schluss, dass die Erforschung des Potenzials der Steuerung der mitochondrialen Biologie durch GPCR-Rezeptoren zur Entwicklung neuartiger therapeutischer Strategien für ein breites Spektrum von Krankheiten führen könnte.

Quelle

1. Ismael Izquierdo-Villalba, Serena Mirra, Yasmina Manso, Antoni Parcerisas, Javier Rubio, Jaume Del Valle, Francisco J. Gil-Bea, Fausto Ulloa, Marina Herrero-Lorenzo, Ester Verdaguer, Cristiane Benincá, Rubén D. Castro-Torres, Elena Rebollo, Gemma Marfany, Carme Auladell, Xavier Navarro, José A. Enríquez, Adolfo López de Munain, Eduardo Soriano, Anna M. Aragay. A mammalian-specific Alex3/Gα q protein complex regulates mitochondrial trafficking, dendritic complexity, and neuronal survival. Science Signaling, 2024; 17 (822) DOI: 10.1126/scisignal.abq1007

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