Als Schlüsselfaktoren bei der Entstehung von Parkinson gelten sich fehlerhaft faltende Alpha-Synuclein (αS)-Proteine. Sie führen zu toxischen Klumpen, den so genannten Lewy-Körpern, die wichtige Gehirnzellen abtöten. Aus diesem Grund beschäftigt sich ein Großteil der Forschung mit der Verhinderung dieser Art von Proteinfehlfunktion.
Forschern der University of Bath ist nun in diesem Bereich ein Durchbruch gelungen. Sie haben ein neues Peptid (eine Aminosäurekette) entwickelt, dass die αS-Fehlfaltung verhindern kann.
Lewy-Körperchen stehen mit einer Reihe von neurologischen Erkrankungen in Verbindung wie z.B. Demenz. Doch ihre Rolle bei der Entstehung der Parkinson-Krankheit besteht darin, dass sie Neuronen abtöten, die den Neurotransmitter Dopamin produzieren.
Das Absterben dieser Neuronen und der Rückgang des Dopamins sind die Ursache für die Verschlechterung der motorischen Kontrolle. Bei Parkinson-Patienten ist das dann zum Beispiel als Zittern und Verlangsamung der Bewegungen zu beobachten.
Die Forscher der University of Bath haben gezielt nach einer peptidbasierten Lösung für dieses Problem gesucht. Sie durchleuchten dafür mehr als 200000 Aminosäureketten, um eine zu finden, die die αS-Fehlfaltung verhindert. Dabei stießen sie auf eine Aminosäurekette mit der Bezeichnung 4554W. Dieses Peptid 4554W hinderte in Laborexperimenten lebende αS Zellen daran, sich zu toxischen Klumpen zu verwandeln.
„Frühere Versuche, die αS-Aggregation mit kleinen Molekülen zu hemmen, waren erfolglos, da diese zu klein sind, um so große Proteininteraktionen zu hemmen“, sagt Dr. Richard Meade, der Hauptautor der Studie. „Deshalb sind Peptide eine gute Option – sie sind groß genug, um das Protein an der Aggregation zu hindern, aber klein genug, um als Medikament verwendet zu werden.“
Die Forscher haben das Peptid 4554W weiter untersucht, um seine Leistung zu verbessern. Durch zwei Änderungen an der ursprünglichen Aminosäuresequenz erzeugten sie schließlich eine neue Version mit der Bezeichnung 4654W(N6A). Dieses neue Peptid verhindert nach Meinung der Forscher die Fehlfaltung, Verklumpung und Toxizität von αS wesentlich wirksamer. Entscheidend ist, dass dies auf eine Art und Weise geschieht, die Schwachstellen im Panzer des Proteins aufdeckt.
„Diese Forschung wird nicht nur zur Entwicklung neuer Behandlungen zur Vorbeugung der Krankheit führen, sondern sie deckt auch grundlegende Mechanismen der Krankheit selbst auf und fördert unser Verständnis dafür, warum sich das Protein überhaupt falsch faltet“, sagt Meade.
Die Ergebnisse der Untersuchung haben nicht nur Auswirkungen auf die Behandlung der Parkinson-Krankheit. Auch auf andere neurologische Erkrankungen, bei denen fehlfaltende Proteine eine Rolle spielen, profitieren davon. So Lewy-Körperchen werden mit verschiedenen Formen der Demenz in Verbindung gebracht. Medikamente, die ihre Bildung verhindern, könnten künftig sehr weitreichende Folgen haben.
Das neue Peptid muss allerdings noch weiter entwickelt und getestet werden, bevor es zu einer Behandlung eingesetzt werden kann. „Dieser Prozess wird einige Jahre in Anspruch nehmen, aber es handelt sich um eine vielversprechende Entdeckung, die den Weg für ein neues Medikament in der Zukunft ebnen könnte“, sagt Dr. Rosa Sancho, Leiterin der Forschungsabteilung von Alzheimer’s Research UK.
Quellen: Journal of Molecular Biology und University of Bath
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