Forschung: Beschleunigung der Knochenheilung bei Frauen in den Wechseljahren

Knochenheilung unterstützen und beschleunigen

Bei älteren Frauen heilen Knochenbrüche langsamer als bei Männern. Ein Forscherteam hat nun herausgefunden, dass eine einmalige, örtlich begrenzte Verabreichung von Östrogen an eine Fraktur (Knochenbruch) die Heilung bei Mäusen nach der Menopause beschleunigen kann.

• Die Ergebnisse könnten Auswirkungen auf die künftige Behandlung von Knochenbrüchen bei Frauen haben.

Warum Knochenbrüche bei Frauen schlechter heilen

Bei Erwachsenen ab 65 Jahren ereignen sich in den USA jedes Jahr über 250 000 Hüftfrakturen, drei Viertel davon sind Frauen. Zwischen 15 und 36 Prozent der Patienten mit Hüftfrakturen sterben innerhalb eines Jahres.

• Der Unterschied zwischen den Geschlechtern ist zwar erstaunlich, aber nicht überraschend, da mehr Frauen als Männer an Osteoporose leiden, einer Krankheit, die die Knochen schwächt.

Dennoch hat sich die Wissenschaft erst vor kurzem auf das Verständnis dieses Unterschieds konzentriert.

Laut Dr. Charles Chan, Assistant Professor für Chirurgie an der Stanford University wird die Stammzellenforschung überwiegend an männlichen Tieren durchgeführt. Es gibt nur sehr wenige Forschungsarbeiten, die an weiblichen Tieren durchgeführt wurden.

• Die Knochen sind ein lebendes Organ, das sein Gewebe ständig aufbaut und wiederherstellt.

Es ist auch bekannt, dass sich Männer und Frauen in ihrem Immunsystem unterscheiden und dass das Immunsystem eines Menschen von seinem Knochenmark – das Stammzellen enthält – abgeleitet ist.

Diese Überlegung veranlasste Professor Dr. Charles Chan von der Stanford University dazu, die Stammzellen als möglichen Verursacher für die unterschiedlichen Heilungsergebnisse zu untersuchen.

Um festzustellen, ob es Unterschiede in den Stammzellen des Knochengewebes von Männern und Frauen gibt, schloss sich Chan mit Dr. George Yang zusammen, einem Professor für Chirurgie an der University of Alabama in Birmingham und Mitautor der Studie.

Stammzellen, Östrogen und Heilung der Knochen

Die Vermutung der beiden Forscher bestätigte sich. Sie fanden heraus, dass Stammzellen des Knochengerüsts von Mäusen und Menschen östrogenabhängig sind und dass Östrogen die Knochenproliferation direkt auf der Ebene der Stammzellen reguliert.

• Da Östrogen normalerweise aus den Eierstöcken stammt, entfernte das Team im nächsten Schritt bei weiblichen Mäusen die Eierstöcke, um einen menopausenähnlichen Zustand herbeizuführen.

Anschließend verabreichten sie einer Knochenbruchstelle Östrogen in Form einer pulverisierten Pille, die direkt auf die Wunde aufgetragen wurde.

Die Wissenschaftler konnten bei den Mäusen ohne Eierstöcke das Ausgangsniveau der Skelettstammzellen wiederherstellen und die Heilung beschleunigen.

• Außerdem konnte das Forscherteam zeigen, dass lokalisiertes Östrogen auch bei weiblichen Mäusen nach der Menopause Skelettstammzellen wiederherstellt.

Knochenbrüche bei männlichen Mäusen sprachen jedoch nicht auf die Östrogenzufuhr an. Hier kommt der Geschlechtsdimorphismus ins Spiel: Östrogen wirkt bei weiblichen Skelettstammzellen, aber nicht bei männlichen, so die Forscher.

Wie sich herausstellte, exprimieren diese männlichen Skelettstammzellen den Autoren der Studie zufolge nicht denselben Typ von Östrogenrezeptor wie die weiblichen. Sie exprimieren Östrogenrezeptor 1, aber nicht 2.

Während Östrogeninjektionen bei Frauen in den Wechseljahren zum Aufbau ihrer Knochen beitragen können, birgt Östrogen, das nicht lokal, sondern systemisch injiziert wird, Risiken wie Brustkrebs, Eierstockkrebs und mehr.

Das Wissen, dass die Stammzellen des Skeletts die Rezeptoren selbst exprimieren, ermöglicht es den Wissenschaftlern, eine alternative Behandlungsstrategie zu systemischem Östrogen für Knochenbrüche zu finden.

Die Forschungsergebnisse könnten eines Tages Frauen helfen, die an Knochenbrüchen und Osteoporose leiden, und könnten auch bei Operationen zur Geschlechtsangleichung und bei Zahnimplantaten eingesetzt werden. Chan und sein Team planen, bald mit klinischen Versuchen zu beginnen.

• Die Ergebnisse der vorliegenden Forschungsarbeit wurden in dem Fachblatt Nature Communications veröffentlicht.

Gealterte Knochenstammzellen stören die Heilung von Knochenbrüchen

Wissenschaftler des Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine haben herausgefunden, dass Veränderungen in alternden Stammzellen des Knochengerüsts die Ursache für eine schlechte Heilung von Knochenbrüchen, Osteoporose und verschiedene Blutkrankheiten sowie für allgemeine Entzündungen und Alterung von Zellen und Systemen im gesamten Körper sein können.

Die Wissenschaftler entdecken außerdem, wie sich die alternden Stammzellen des Knochenapparats reaktivieren lassen, so dass sie wieder jünger werden und diese Veränderungen möglicherweise rückgängig gemacht werden können.

• Die Stammzellen des Knochengerüsts bilden Knochen, Knorpel und spezielle Zellen, die eine Nische oder Keimzelle für die Entwicklung von Blut- und Immunstammzellen darstellen, so Dr. Charles Chan.

Wenn also die Stammzellen des Knochengewebes im Alter nicht gut funktionieren, können sie zu einer Vielzahl von Erkrankungen beitragen, die man bei älteren Menschen beobachten kann, so der Forscher.

Die Wissenschaftler wurden zunächst auf die Frage aufmerksam, wie alternde Knochenstammzellen zu Problemen bei der Heilung von Knochenbrüchen bei älteren Menschen beitragen könnten.

• Schwierigkeiten bei der Knochenheilung sind eine der Hauptursachen für die Erkrankungs- und Sterblichkeitsrate bei alternden Erwachsenen.

Aufbauend auf ihren früheren Arbeiten, in denen sie die Skelettstammzellen erstmals entdeckten und charakterisierten, untersuchten Chan und Longaker, wie sich das Verhalten der Skelettstammzellen im Alter verändert.

Dabei stellte sich heraus, dass die Stammzellen des Knochens bei älteren Mäusen deutlich weniger aktiv waren als bei jüngeren Mäusen.

Wenn ein Knochen heilt, bildet sich an der Bruchstelle ein Kallus (lat. callus “Schwiele”;vom Knochen gebildetes Narbengewebe), der normalerweise voller Knochenstammzellen ist, so die Forscher.

Bei älteren Mäusen gibt es jedoch viel weniger Skelettstammzellen am Ort der Heilung. Ältere Skelettstammzellen waren den Autoren der Studie zufolge auch weniger in der Lage, im Labor Kolonien oder Knochen zu bilden als junge Kochenstammzellen.

Im Normalfall sind Knochen ständig in Bewegung, wobei altes Knochengewebe resorbiert und neues Knochengewebe gebildet wird, um es zu ersetzen und winzige Brüche zu reparieren, die im Laufe der Zeit auftreten.

In jungen, gesunden Knochen ist dieser Prozess ausgeglichen. Bei älteren Knochen fanden die Wissenschaftler jedoch heraus, dass die Gene, die von gealterten Skelettstammzellen exprimiert werden, mit einer verminderten Knochenbildung und einer stärkeren Knochenresorption einhergehen.

• Dieses Ungleichgewicht zwischen Knochenbildung und -resorption führt letztlich zu Osteoporose.

Bei weitergehenden Untersuchungen entdeckten die Wissenschaftler, dass ein Teil des Problems bei der Heilung von Knochenbrüchen in der Verbindung zwischen den Stammzellen des Skeletts und den hämatopoetischen Stammzellen (HSC) begründet sein könnte, aus denen Blut- und Immunzellen entstehen.

Die Knochenstammzellen produzieren nicht nur Knochen und Knorpel, sondern auch spezielle Zellen, die eine Keimzelle oder „Nische“ für sich entwickelnde Blut- und Immunstammzellen im Knochenmark bilden.

Die Forscher konnten zeigen, dass gealterte Skelettstammzellen eine Nische bilden, die die Entwicklung von Blutzellen beeinflusst.

Wenn hämatopoetische Stammzellen (HSCs) gealterten Skelettstammzellen ausgesetzt werden, wird ihre Entwicklung so verzerrt, dass sie mehr Zellen der myeloischen Linie produzieren, zu der auch ein Zelltyp gehört, der Knochen resorbiert, so Ambrosi.

Die myeloischen Zellen, die unter dem Einfluss der entzündungsfördernden gealterten Skelettstammzellen überproduziert werden, produzieren auch mehr Entzündungsfaktoren, wodurch die Heilungsprozesse im Knochen noch stärker behindert werden.

• Laut Chan ähnelt dies dem, was man auch in der klinischen Praxis sieht, wenn man einen gebrochenen Knochen mit einem Stift fixiert und er einfach nicht heilt.

Nach Auffassung der Studienautoren bilden die gealterten Skelettstammzellen nicht nur weniger Knochen, sondern sie beeinflussen auch die Entwicklung von Blutstammzellen in einer Weise, dass diese mehr Zellen produzieren, die Knochen resorbieren, und Entzündungssignale erzeugen, die zum Wachstum von fibrösem Gewebe anstelle von Knochen führen.

Indem sie die normale Entwicklung von Blut- und Immunstammzellen verändern, können gealterte Knochenzellen die Alterung und Krankheit auch in vielen anderen Teilen des Körpers beschleunigen.

• Entzündungen sind als wesentliche Ursache des Alterns in verschiedenen Geweben anerkannt, und die enge Verbindung zwischen diesen beiden Faktoren hat zur Schaffung des Begriffs „inflamm-aging“ geführt.

Wenn gealterte Knochenstammzellen die Bildung von mehr Entzündungszellen vorantreiben, könnten sie letztlich für einen Großteil der Zunahme von Entzündungen und der Alterung von Geweben im gesamten Körper verantwortlich sein.

Auch Veränderungen in der normalen Entwicklung von Blutstammzellen wurden mit der Entstehung verschiedener Krankheiten wie Atherosklerose in Verbindung gebracht, so dass alternde Skelettstammzellen auch bei der Entstehung vieler anderer Krankheiten eine Rolle spielen könnten.

Nach Aussage von Chan ist unklar, wo der Einfluss der gealterten Stammzellen des Skeletts endet. Sie könnten ein Hauptfaktor für die Alterung und die Entstehung von Krankheiten im Allgemeinen sein.

Durch eine genetische Einzelzellanalyse von gealterten Skelettstammzellen gelang es den Wissenschaftlern zu ermitteln, welche Gene weniger und welche Gene mehr exprimiert werden, wenn die Stammzellen altern.

Die Forscher stellten, wie bereits erwähnt, eine Zunahme vieler Entzündungsfaktoren fest, aber sie wurden auf einen bestimmten Faktor aufmerksam, den so genannten Colony-stimulating factor 1 (Csf1).

Dieses Molekül ist für die Knochenheilung notwendig, aber es muss in der richtigen Menge vorhanden sein – nicht zu viel und nicht zu wenig. Der altersbedingte Anstieg der Csf1-Menge schien den Heilungsprozess zu stören.

Die Wissenschaftler stellten auch eine Abnahme der Expression anderer Gene fest, insbesondere eine Abnahme der Bildung eines starken, die Knochenstammzellen stimulierenden Signalmoleküls namens Knochenmorphogenetisches Protein 2 (BMP2).

Daraufhin behandelten die Forscher die Oberfläche eines Knochenbruchs bei einer gealterten Maus mit einem Gel, das BMP und einen Antikörper enthielt, der den Csf1-Spiegel senkte, um zu versuchen, das Verhalten der gealterten Stammzellen zu ändern.

• Der Knochenbruch heilte deutlich besser, wobei die Forscher feststellten, dass die Csf1-Konzentration im richtigen Verhältnis stehen muss.

Die Forscher weisen auch darauf hin, dass die Verjüngung der gealterten Knochenstammzellen möglicherweise die verzerrte Produktion von entzündlichen Immunzellen und das Ungleichgewicht bei den Blutzelltypen, die bei älteren Menschen produziert werden, umkehren wird.

Die Forscher sind zuversichtlich, dass die Veränderungen, die mit der Alterung der Knochenstammzellen einhergehen, zu einer Verringerung der altersbedingten Veränderungen und Krankheiten im gesamten Körper führen könnten.

• Die Forschungsergebnisse wurden in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Quellen

• Stanford University
• Wu Tsai Human Performance Alliance
• Tom W. Andrew et al, Sexually dimorphic estrogen sensing in skeletal stem cells controls skeletal regeneration, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34063-5
• Thomas H. Ambrosi et al, Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche, Nature (2021). DOI: 10.1038/s41586-021-03795-7

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