Die Beteiligung des Enzyms Tip60 an den genetischen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit führen, wurde von Forschern untersucht. Ein Forscherteam der Drexel University hat einen neuen Regulationsmechanismus im Gehirn entdeckt. Dieser Prozess ist notwendig für die Herstellung der entsprechenden Proteine, die eine gesunde Gehirnfunktion fördern, und seine Fehlfunktion könnte ein früher Beitrag zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit sein. Die Gehirnzellen sind ständig Veränderungen unterworfen, um neue Erinnerungen zu speichern und um auf verschiedene Reize in ihrer Umgebung zu reagieren. Die Fähigkeit der Gehirnzellen, einen Prozess zu durchlaufen, der als alternatives RNA-Spleißen bekannt ist und zur Produktion mehrerer funktioneller Varianten desselben Proteins führt, ist für die hoch entwickelten kognitiven Fähigkeiten des Gehirns von wesentlicher Bedeutung.
ÜBERSICHT
Was ist der neue Ansatz der Alzheimer-Studie?
Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass die Gehirne von Alzheimer-Patienten Fehler im RNA-Spleißen von Genen aufweisen, was die Forscher zu der Schlussfolgerung veranlasste, dass Störungen im Spleißen ein Indikator für die Alzheimer-Krankheit sind. Da die Ursachen dieser Spleißfehler im Gehirn noch nicht bekannt sind, wurde die Entwicklung von Behandlungen, die speziell auf dieses Problem abzielen, bisher behindert.
Das Team von Biologie-Forschern des Drexel College of Arts and Sciences unter der Leitung von Akanksha Bhatnagar, einer Doktorandin, und Felice Elefant, PhD, einer Professorin, ist das erste, das die Rolle des Tip60-Enzyms bei der Bindung an bestimmte RNA im Gehirn entdeckt hat, um zu steuern, wie diese gespleißt werden. Bhatnagar und Elefant haben beide einen Doktortitel.
Die meisten der RNAs, an die Tip60 bindet, werden von Genen kodiert, von denen man annimmt, dass sie eine Rolle beim Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit spielen. Das Forscherteam glaubt, dass diese Funktion besonders wichtig ist, da ein solches RNA-Spleißen letztlich zur Entstehung der Proteinvielfalt führt, die für Lernen und Gedächtnis notwendig ist.
Was sind die Ergebnisse der Alzheimer-Studie?
In einem Modellsystem für die Alzheimer-Krankheit fanden Forscher aus dem Elefant-Labor in Drexel heraus, dass die Wiederherstellung des Enzyms Tip60 zu einer Neugewichtung der bereits im Gehirn vorhandenen Enzyme führte und die Symptome der Alzheimer-Krankheit korrigierte. Aufbauend auf früheren Forschungsarbeiten fanden Elefant, Bhatnagar und ihr Team heraus, dass Tip60 nicht nur die Genaktivierung zur Herstellung von RNA reguliert, sondern auch die Art und Weise, wie RNA gespleißt wird, um verschiedene Proteinvarianten zu erzeugen, was nachweislich zur Umkehrung der Alzheimer-Symptome beiträgt. Diese Ergebnisse wurden im Journal of Neuroscience veröffentlicht.
„Wir haben in der Vergangenheit gezeigt, dass Alzheimer-Gehirne geringere Mengen des Enzyms Tip60 aufweisen, was wiederum dazu führt, dass einige Gene inaktiv werden. Diese Verarmung wurde als Ursache der Alzheimer-Krankheit nachgewiesen. Wir können nun zeigen, dass Tip60 im Gehirn nicht nur nicht vorhanden ist, um sich an die RNA zu binden und ein angemessenes Spleißen zu ermöglichen, sondern dass dieses Fehlen von Tip60 die Ursache für einige der Spleißfehler sein könnte, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden. Diese Entdeckung wurde durch die Entdeckung einer neuen RNA-Spleißfunktion ermöglicht“, so Elefant.
Die Forscher entdeckten, dass die Wiederherstellung verringerter Mengen von Tip60 in Alzheimer-Modellen nicht nur die Genaktivierung rettete, sondern auch teilweise vor Spleißstörungen schützte. Dieser Befund zeigt, dass das Enzym Tip60 ein Angriffspunkt für Medikamente zum Schutz vor zwei verschiedenen Prozessen sein kann, die bei der Alzheimer-Krankheit aus dem Ruder laufen.
Akanksha Bhatnagar zufolge ist RNA für die Kodierung, Dekodierung, Kontrolle und Expression von Genen unerlässlich. „Im Gehirn eines Alzheimer-Patienten wird nicht nur die RNA-Bildung gestoppt, sondern auch die RNA, die zu Proteinen zusammengesetzt wird, wird nicht in der richtigen Weise zusammengesetzt.“ Auf diese Weise werden den Forscher zufolge Proteine hergestellt. Diese Entdeckung ist ein wichtiges Teil des Puzzles, das die Alzheimer-Krankheit darstellt, und sie hat zu neuen Erkenntnissen über die Ursachen der Krankheit geführt.
Das Forscherteam an der Drexel University untersucht unter anderem den Zusammenhang zwischen der Alzheimer-Krankheit und Veränderungen in der Umgebung.
Laut Bhatnagar haben mehr als 95% der Alzheimer-Fälle keine eindeutige erbliche Beziehung zu den Eltern; sie entstehen vielmehr sporadisch aufgrund äußerer Ursachen, der Epigenetik. Eine der Möglichkeiten, wie sich Umweltveränderungen auf die Alzheimer-Krankheit auswirken können, sei dabei das von den Forschern untersuchte Enzym Tip60, und sie wollen noch besser verstehen, wie und warum sich Umweltveränderungen auswirken können.
Den Forschern zufolge könnten diese Entdeckungen den Weg für bedeutende Fortschritte auf dem Gebiet der Entwicklung von Medikamenten und der Behandlung der Alzheimer-Krankheit ebnen.
So bestünde die Möglichkeit, dass diese RNA-Veränderungen als Biomarker dienen könnten, um die Alzheimer-Krankheit in einem frühen Stadium zu diagnostizieren, wenn künftig bestimmbar ist, welche Gene verändert werden, bevor es zu Defiziten kommt.
Quellen
- Akanksha Bhatnagar, Keegan Krick, Bhanu Chandra Karisetty, Ellen M. Armour, Elizabeth A. Heller, Felice Elefant. Tip60’s novel RNA-binding function modulates alternative splicing of pre-mRNA targets implicated in Alzheimer’s Disease. The Journal of Neuroscience, 2023; JN-RM-2331-22 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2331-22.2023
- Enfermedad de Alzheimer, Wikipedia, 2023.
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