Forscher von Weill Cornell Medicine enthüllen anhand eines Mausmodells den Mechanismus hinter der Umwandlung von Lungenadenokarzinomen in kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC). Die in Science veröffentlichten Ergebnisse werfen Licht auf den komplexen Prozess der histologischen Transformation und bieten potenzielle Ansatzpunkte für wirksamere Behandlungen.
ÜBERSICHT
- 1 Mausmodell zur Untersuchung der Transformationen
- 2 Den Mechanismus der Transformation entschlüsseln
- 3 Kooperationsbemühungen und neue Technologien
- 4 Die Rolle von EGFR- und Myc- Proteinen
- 5 Kontextabhängige Wirkung von Onkogenen
- 6 Die Rolle von Tumorsuppressorgenen
- 7 Implikationen für zukünftige Behandlungen
Mausmodell zur Untersuchung der Transformationen
Die Untersuchung des Transformationsprozesses vom Lungenadenokarzinom zum SCLC bei menschlichen Patienten ist eine Herausforderung. Um diese Hürde zu überwinden, haben Dr. Eric Gardner und sein Team von Weill Cornell Medicine ein Mausmodell entwickelt, das den Transformationsprozess nachahmt. Das über mehrere Jahre entwickelte komplexe Mausmodell ermöglichte es den Forschern, Einblicke in dieses schwierige Problem zu gewinnen.
Den Mechanismus der Transformation entschlüsseln
Während des Übergangs vom Lungenadenokarzinom zum SCLC beobachteten die Forscher, dass mutierte Zellen eine Veränderung der Zellidentität erfahren. Sie fanden heraus, dass ein stammzellähnlicher Zwischenzustand den Transformationsprozess erleichtert. Dieser Zwischenzustand spielt eine entscheidende Rolle beim Übergang vom Adenokarzinom zum SCLC.
Kooperationsbemühungen und neue Technologien
Die Studie war eine Zusammenarbeit zwischen Forschern von Weill Cornell Medicine, darunter Dr. Ashley Laughney und Ethan Earlie. Dr. Harold Varmus betonte die kontinuierliche Entwicklung von Krebszellen und die Bedeutung der Erkennung molekularer Merkmale einzelner Krebszellen in Kombination mit computergestützter Analyse. Diese neuen Technologien ermöglichen ein besseres Verständnis der komplexen Vorgänge bei der Entstehung tödlicher Krebsarten und identifizieren potenzielle Angriffspunkte für therapeutische Interventionen.
Die Rolle von EGFR- und Myc- Proteinen
Kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC) wird häufig mit starkem Rauchen in Verbindung gebracht, kann sich aber auch bei Patienten mit Lungenadenokarzinomen entwickeln, insbesondere nach einer Behandlung mit Therapien, die auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) abzielen. Die Forscher haben Mäuse so manipuliert, dass sie ein Lungenadenokarzinom entwickeln, das durch eine mutierte Version des EGFR-Gens ausgelöst wird. Anschließend induzierten sie die Umwandlung von Adenokarzinomtumoren in Tumoren vom SCLC-Typ. Das Wachstum dieser neuen Tumore wird durch hohe Mengen an Myc-Protein, einem bekannten Krebstreiber, vorangetrieben.
Kontextabhängige Wirkung von Onkogenen
Die Studie ergab, dass Onkogene wie EGFR und Myc kontextabhängig wirken. Während die meisten Lungenzellen gegen die onkogene Wirkung von Myc resistent sind, reagieren neuroendokrine Zellen sehr empfindlich darauf. Umgekehrt zeigen Epithelzellen, die Vorläufer von Lungenadenokarzinomen sind, als Reaktion auf mutierten EGFR ein übermäßiges Wachstum. Dieser Befund stellt das herkömmliche Verständnis von Onkogenen und ihrer Rolle bei der Krebsentstehung in Frage.
Die Rolle von Tumorsuppressorgenen
Die Forscher beobachteten außerdem einen stammzellähnlichen Zwischenzustand, bei dem es sich weder um ein Adenokarzinom noch um einen SCLC handelte. Zellen in diesem Übergangszustand wurden erst dann neuroendokriner Natur, wenn Mutationen in den Tumorsuppressorgenen RB1 und TP53 vorlagen. Der Verlust eines weiteren Tumorsuppressorgens namens Pten beschleunigte diesen Prozess. In diesem Stadium könnte onkogenes Myc diese intermediären stammähnlichen Zellen dazu bringen, Tumore vom Typ SCLC zu bilden.
Implikationen für zukünftige Behandlungen
Die Studie unterstreicht den Bedarf an Therapeutika, die auf Myc- Proteine abzielen, die Auswirkungen auf verschiedene Krebsarten haben. Die Forscher planen, ihr Mausmodell zu nutzen, um den Adenokarzinom-SCLC-Übergang weiter zu untersuchen und die Reaktion des Immunsystems auf diese Transformation zu verstehen. Die bahnbrechenden Erkenntnisse liefern wertvolle Einblicke in die Transformation von Lungenkrebsarten und bieten potenzielle Möglichkeiten für die Entwicklung wirksamerer Behandlungen.
Weitere Forschung auf diesem Gebiet könnte zu Fortschritten im Kampf gegen Lungenkrebs beitragen und letztendlich zu besseren Ergebnissen für die Patienten führen.
Quelle
- Eric E. Gardner, Ethan M. Earlie, Kate Li, Jerin Thomas, Melissa J. Hubisz, Benjamin D. Stein, Chen Zhang, Lewis C. Cantley, Ashley M. Laughney, Harold Varmus. Lineage-specific intolerance to oncogenic drivers restricts histological transformation. Science, 2024; 383 (6683) DOI: 10.1126/science.adj1415
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