Neuartiges Therapeutikum vielversprechend bei Prostatakrebs

Nach den Ergebnissen einer Phase-2-Studie, die von Forschern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und seines Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy geleitet wurde, ist ein neues Medikament namens Enoblitumzumab, ein monoklonaler Antikörper, sicher für die Anwendung bei Männern mit aggressivem Prostatakrebs und kann klinische Aktivität gegen Krebs im ganzen Körper entfalten.

Was ist das Ergebnis der Studie?

Enoblitumzumab hat das Potenzial, das erste Immuntherapeutikum auf Antikörperbasis zu werden, das bei der Behandlung von Prostatakrebs vielversprechend ist, wenn die Ergebnisse weiterer Studien seinen Einsatz bestätigen.

Was ist der Ansatz der Studie?

In einer klinischen Studie wurden 32 Männer mit Hochrisiko-Prostatakrebs oder sehr hohem Risiko, bei denen eine Operation wegen Prostatakrebs geplant war, vor der Operation mit sechs wöchentlichen Infusionen von Enoblitumzumab behandelt und anschließend durchschnittlich 30 Monate lang nach der Operation beobachtet. Bei einundzwanzig Patienten, d. h. 66 %, war 12 Monate nach der Operation kein prostataspezifisches Antigen (PSA) mehr nachweisbar. Dies bedeutet, dass es bei keinem dieser Patienten Anzeichen einer Restkrankheit gab. Darüber hinaus wurde das Medikament von den Patienten im Allgemeinen gut vertragen; bei keinem der Patienten, die es erhielten, kam es während oder nach der Operation zu Verzögerungen oder medizinischen Komplikationen. Am 3. April wurde ein Bericht über die Studie in der von Experten begutachteten Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.

Eugene Shenderov, M.D., Ph.D., Hauptautor der Studie und Forscher im Bereich Krebsimmunologie, ist Assistenzprofessor für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine. Er ist der Ansicht, dass Enoblitumzumab, wenn es in weiteren größeren randomisierten Studien weiterhin gut abschneidet, einen neuen Weg für die Immuntherapie gegen verschiedene Krebsarten darstellen könnte, und zwar den ersten, der möglicherweise auch für Prostatakrebs in Frage kommt.

Andere auf Antikörpern basierende Immuntherapeutika, die derzeit auf dem Markt sind, zielen auf Immun-Checkpoints ab, die wie natürliche Ein- und Ausschalter sind, die Immunreaktionen vermitteln. Zu diesen Kontrollpunkten gehören CTLA-4, PD-1 und LAG-3. Diese Checkpoints werden von den Krebszellen übernommen, die dann die Immunantwort auf den Krebs ausschalten. Laut Shenderov „haben Medikamente, die diese Checkpoints blockieren, bei der Behandlung anderer Krebsarten wie Lungenkrebs und Melanom Erfolg gehabt, nicht aber bei Prostatakrebs“.

Enoblitumzumab ist wirksam, weil es an ein als B7-H3 bekanntes Protein bindet, das auf Prostatakrebszellen überexprimiert ist und vermutlich die Fähigkeit des Immunsystems hemmt, Krebszellen anzugreifen. Dieses Protein findet sich in großen Mengen auf Prostatakrebszellen.

Laut Shenderov könnte die neue Therapie dem Krebs einen doppelten Schlag versetzen, indem sie die Fähigkeit von B7-H3 hemmt, das Immunsystem daran zu hindern, Krebszellen zu erkennen und zu eliminieren. Zusätzlich kann die Therapie einen Prozess auslösen, der als antikörperabhängige zelluläre Zytoxizität (ADCC) bekannt ist und zur Zerstörung von Tumorzellen führt, indem zusätzliche Immunzellen wie Makrophagen und natürliche Killerzellen aktiviert werden.

Enoblitumzumab scheint sicher zu sein und das Immunsystem auf eine Weise zu aktivieren, die sowohl T-Zellen als auch myeloische Zellen einbezieht“, so Shenderov. „Wenn sich diese Ergebnisse in einer größeren, randomisierten Studie wiederholen lassen, eröffnet dies die Möglichkeit, dass dieses Medikament in Kombination mit lokalen, kurativen Therapien wie der chirurgischen Entfernung der Prostata oder einer Strahlentherapie mikrometastatische Erkrankungen abtöten kann, die sich an anderen Stellen im Körper verstecken, und somit eine beträchtliche Anzahl von Männern vor einem erneuten Auftreten der Krankheit bewahrt. Dies könnte einen Wandel in der Art und Weise bedeuten, wie wir über Prostatakrebs denken.

Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer lag bei 64 Jahren (Altersspanne 48-74 Jahre). Siebenundvierzig Prozent von ihnen hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen anormal hohen PSA-Wert, der über 10 ng/ml lag, und fünfzig Prozent von ihnen hatten zum Zeitpunkt der Biopsie einen Gleason-Grad der Gruppe 5, was auf eine hochaggressive Erkrankung hinweist. Die Patienten wurden zwischen den Monaten Februar 2017 und Juni 2019 eingeschlossen. Nach der chirurgischen Entfernung der Prostata wurden Gewebeproben analysiert, um festzustellen, ob Enoblitumzumab in der Lage war, an B7-H3 zu binden, und ob es bei der überwiegenden Mehrheit der Teilnehmer in Prostatatumoren eindringen konnte.

Mögliche Nebenwirkungen

Müdigkeit, neurologische Symptome wie Kopfschmerzen oder Schwindel sowie Symptome, die einer Erkältung oder Grippe ähneln, gehörten zu den weniger schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei den Patienten nach der Einnahme von Enoblitumzumab auftraten. Ein Patient entwickelte eine Entzündung des Herzens (Myokarditis), die eine bekannte Nebenwirkung anderer Immun-Checkpoint-Medikamente ist. Die Entzündung des Herzens wurde durch eine Steroidbehandlung vollständig geheilt.

Die Forscher untersuchten Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors sowohl vor als auch nach der Behandlung mit Enoblitumzumab. Dies geschah zusätzlich zur Untersuchung der Sicherheit und der Anti-Tumor-Aktivität auf der Grundlage des Absinkens der PSA-Werte auf nicht nachweisbare Werte. Nach der Behandlung stellten sie einen Anstieg der Zytotoxizitätsmarker fest, was mit der Theorie übereinstimmt, dass das Immunsystem gegen die Tumorzellen aktiviert wurde. Nach der Behandlung verdoppelte sich die Dichte der zytotoxischen T-Zellen, und die Tumore wiesen eine erhöhte Infiltration mit Granulozyten, Leukozyten und Effektor-T-Zellen auf.

„Die Ergebnisse sind aufregend, aber explorativ und müssen in größeren Studienkohorten bestätigt werden“, betont der leitende Studienautor Emmanuel S. Antonarakis, M.D., der auch Clark-Stiftungsprofessor für Medizin und Leiter der GU-Onkologie am University of Minnesota Masonic Cancer Center ist. Während seiner Zeit am Johns Hopkins Kimmel Cancer Center war Antonarakis der leitende Prüfarzt der Studie und überwachte sie in ihrer Gesamtheit.

„Diese Ergebnisse bei Hochrisikopatienten mit Prostatakrebs und der allgemeine Bedarf an immuntherapeutischen Strategien mit Wirksamkeit bei Prostatakrebs“, so Antonarakis, „rechtfertigen die weitere Entwicklung von mehrgleisigen Ansätzen, die auch auf B7-H3 abzielen, um die Antitumoraktivität bei Prostatakrebs und anderen soliden Tumoren zu optimieren.“

Eine größere, randomisierte Studie mit Enoblitumzumab bei neu diagnostizierten Prostatakrebspatienten wird derzeit von Forschern geplant. Ziel dieser Studie ist es, die klinische Wirksamkeit des Medikaments im Vergleich zu den derzeitigen Behandlungsstandards zu bewerten.

Hintergrundwissen: Was ist Prostatakrebs?

Prostatakrebs ist weltweit die zweithäufigste Art von bösartigem Tumor und die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Die Prostata ist eine Drüse, die Teil des männlichen Fortpflanzungssystems ist. Sie befindet sich direkt unterhalb der Blase und umgibt die Harnröhre. Sie befindet sich in der sogenannten hypogastrischen Region des Unterleibs. Wie auf dem Bild zu sehen ist, befindet sich die Blase oberhalb der Prostata, was Ihnen eine Vorstellung von ihrer allgemeinen Lage geben sollte.

Im Verhältnis zur Prostata betrachtet, befindet sich das Rektum in einer vorderen Position, während der Sitzbeinhöcker des Beckenknochens in einer unteren Position sitzt. Die überwiegende Mehrheit der Prostatakarzinome schreitet sehr langsam voran. Krebszellen können sich auf andere Teile des Körpers ausbreiten, am häufigsten auf die Knochen und Lymphknoten.

Es ist möglich, dass zunächst keine Symptome auftreten. In späteren Stadien können die Patienten Schmerzen oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Schmerzen im Becken oder im Rücken, Blut im Urin oder alle diese Symptome gleichzeitig haben. Es besteht die Möglichkeit, dass eine gutartige Prostatahyperplasie die gleichen Symptome hervorruft. Müdigkeit ist ein weiteres Spätsymptom, das durch eine geringe Anzahl roter Blutkörperchen im Körper verursacht wird.

Zu den Risikofaktoren für Prostatakrebs gehören ein höheres Alter, eine familiäre Vorbelastung und die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Rasse. Nach dem 50. Lebensjahr treten etwa 99 Prozent der Fälle auf. Die Wahrscheinlichkeit, an Prostatakrebs zu erkranken, steigt um das Zwei- bis Dreifache, wenn ein Verwandter ersten Grades daran erkrankt ist.

Weitere Risikofaktoren sind eine Ernährung mit einem hohen Anteil an verarbeitetem und rotem Fleisch, während es keine ausreichenden Beweise dafür gibt, ob eine Ernährung mit einem hohen Anteil an Milchprodukten eine Gefahr darstellt oder nicht. Es wurde festgestellt, dass Gonorrhoe mit dieser Erkrankung in Verbindung steht; die Faktoren, die zu diesem Zusammenhang beitragen, sind jedoch unbekannt. Die BRCA-Mutationen werden mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für negative Folgen in Verbindung gebracht. Die Diagnose wird durch eine Biopsie gestellt. Bildgebende Verfahren können durchgeführt werden, um das Vorhandensein von Metastasen festzustellen.

Das Screening auf Prostatakrebs, zu dem auch ein Test auf prostataspezifisches Antigen (PSA) gehören kann, verbessert nachweislich die Krebsentdeckungsrate; es ist jedoch umstritten, ob es auch die Ergebnisse der Patienten verbessert oder nicht. Personen im Alter zwischen 55 und 69 Jahren sollten ihre Entscheidung erst treffen, nachdem sie so viele Informationen wie möglich eingeholt haben.

Wenn überhaupt ein Test durchgeführt werden soll, dann nur bei denjenigen, die eine höhere Lebenserwartung haben. 5-Reduktase-Hemmer scheinen zwar das Risiko zu verringern, an einem niedriggradigen Krebs zu erkranken, haben aber keinen Einfluss auf das Risiko, an einem hochgradigen Krebs zu erkranken, und werden daher nicht zur Krebsprävention empfohlen. Die Einnahme von Vitamin- oder Mineralstoffpräparaten scheint das Risiko nicht zu beeinflussen.

In der Mehrzahl der Fälle wird entweder abgewartet oder eine aktive Überwachung durchgeführt. Eine Kombination aus chirurgischen Eingriffen, Strahlentherapie, Hormontherapie oder Chemotherapie sind einige der weiteren möglichen Behandlungsoptionen. Wenn der Krebs auf die Prostata beschränkt ist, kann die Behandlung erfolgreich sein.

Schmerzmittel, Bisphosphonate und gezielte Therapien sind nur einige der möglichen Behandlungen, die hilfreich sein können. Die Ergebnisse hängen von Faktoren wie der Aggressivität und Ausbreitung des Krebses, dem Alter des Patienten und seinem aktuellen Gesundheitszustand ab. Die Mehrheit der Männer, bei denen Prostatakrebs diagnostiziert wird, erliegt der Krankheit nicht. In den Vereinigten Staaten liegt die Überlebensrate nach fünf Jahren bei 98 %.

Prostatakrebs ist die zweithäufigste Krebsart weltweit. Er ist die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Im Jahr 2018 wurde er bei 1,2 Millionen Menschen diagnostiziert, und er war für 359.000 Todesfälle verantwortlich. In 84 Ländern waren Männer am häufigsten von dieser Krebsart betroffen, wobei die Industrieländer eine höhere Inzidenzrate aufwiesen. In den Entwicklungsländern ist ein Aufwärtstrend bei den Raten zu verzeichnen. In den 1980er und 1990er Jahren stieg die Entdeckungsrate in allen Ländern deutlich an, was zum großen Teil auf die Zunahme der PSA-Tests zurückzuführen ist. Den Ergebnissen einer Studie zufolge wurde bei 30 bis 70 % der russischen und japanischen Männer, die über 60 Jahre alt waren und an anderen Ursachen gestorben waren, Prostatakrebs festgestellt.

Quellen

1. Eugene Shenderov, Angelo M. De Marzo, Tamara L. Lotan, Hao Wang, Sin Chan, Su Jin Lim, Hongkai Ji, Mohamad E. Allaf, Carolyn Chapman, Paul A. Moore, Francine Chen, Kristina Sorg, Andrew M. White, Sarah E. Church, Briana Hudson, Paul A. Fields, Shaohui Hu, Samuel R. Denmeade, Kenneth J. Pienta, Christian P. Pavlovich, Ashley E. Ross, Charles G. Drake, Drew M. Pardoll, Emmanuel S. Antonarakis. Neoadjuvant Enoblitumzumab in localized prostate cancer: a single-arm, phase 2 trial. Nature Medicine, 2023; DOI: 10.1038/s41591-023-02284-w
2. Prostate cancer, Wikipedia, 2023

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