Mit einer neu entwickelten Methodik haben Forscher der Hong Kong University of Science and Technology (HKUST) neue therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung von Alzheimer-Demenz (AD) entdeckt.
Dazu haben die Wissenschaftler das Gehirn der Patienten mit einer neu entwickelten Methodik untersucht. Dieser Ansatz ermöglicht es den Forschern auch, die Auswirkungen potenzieller Wirkstoffe auf Alzheimerpatienten zu messen, was der Alzheimer-Forschung und Wirkstoffentwicklung völlig neue Perspektiven eröffnet.
Die Ergebnisse der Forschergruppe wurde in den wissenschaftlichen Fachzeitschriften „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ und Cell Reports veröffentlicht.
Auch wenn die Krankheitsmechanismen von Alzheimer-Demenz schon seit Jahrzehnten untersucht werden, bleibt die Erkrankung immer noch unheilbar. Einer der Gründe dafür ist, dass herkömmliche Forschungsansätze nur bedingt dazu geeignet sind, molekulare Ziele für die Wirkstoffentwicklung zu identifizieren.
Bei der molekularen und pathologischen Pfadanalyse wird das Gehirn von Patienten mit Alzheimer im allgemeinen als Ganzes untersucht, was gewöhnlich die Beiträge der verschiedenen Hirnzelltypen zu Alzheimer und deren Anomalien unterschätzt.
Das trifft ganz besonders auf weniger verbreitete Zelltypen wie Mikroglia (die im Gehirn residierenden Immunzellen) und neurovaskuläre Zellen (insbesondere Endothelzellen) zu, die nur weniger als 5 Prozent beziehungsweise 1 Prozent der gesamten Hirnzellpopulation ausmachen.
Dieses Problem konnte jedoch von einem Forscherteam unter der Leitung von Prof. Nancy Ip, Direktorin des State Key Laboratory of Molecular Neuroscience und Professorin für Biowissenschaften an der HKUST, problemlos umgangen werden. Das Team konnte so mehrere neue potenzielle molekulare Ziele in Endothelzellen und Mikroglia für die Entwicklung von Medikamenten gegen Alzheimer identifizieren.
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Die Forschergruppe untersuchte die Funktionen bestimmter Zelltypen in den postmortalen Gehirnen von Alzheimerpatienten, was mit herkömmlichen Ansätzen normalerweise nicht möglich ist, indem sie eine hochmoderne Einzelzell-Transkriptomanalyse einsetzte, mit der die molekularen Veränderungen in einzelnen Zellen charakterisiert werden können.
Auf diese Weise konnte ein umfassendes Profil der zelltypspezifischen Veränderungen im Transkriptom im Gehirn von Alzheimerpatienten erstellt werden.
Die anschließende Analyse identifizierte Zellsubtypen und pathologische Wege, die mit Alzheimer assoziiert sind, und hob eine spezifische Subpopulation von Endothelzellen in den Blutgefäßen des Gehirns hervor.
So entdeckte das Team, dass eine erhöhte Angiogenese (die Bildung neuer Blutgefässe aus bestehenden) und die Aktivierung des Immunsystems in einer Subpopulation von Endothelzellen mit der Pathogenese von Alzheimer assoziiert sind, was auf einen Zusammenhang zwischen der Dysregulation der Blutgefässe und Alzheimer hindeutet.
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Die Forscher identifizierten auch neue Angriffspunkte für die Wiederherstellung der neuralen Homöostase (die Fähigkeit, einen relativ stabilen inneren Zustand trotz äußerer Veränderungen aufrechtzuerhalten) bei Patienten mit Alzheimer.
Das Forscherteam konnte mit Hilfe ihrer Einzelzell-Transkriptomanalyse auch den Mechanismus untersuchen, durch den das Zytokin Interleukin-33 (IL-33), ein wichtiges Protein für die Immunsignalübertragung, vorteilhafte Wirkungen ausübt, die eine therapeutische Behandlung von Alzheimer ermöglichen.
Die Forscher stellten fest, dass IL-33 die Alzheimer-ähnliche Pathologie reduziert, indem es die Entwicklung eines spezifischen Subtyps von Mikroglia stimuliert, der dazu beiträgt, Amyloid-beta, ein neurotoxisches Protein, das in Gehirnen von Alzheimerpatienten vorkommt, zu klären.
Die komplexe und heterogene Zusammensetzung der Zellen im Gehirn macht es schwierig, die Mechanismen von Krankheiten zu untersuchen, so die Autoren der Studie. Der Fortschritt der Einzelzell-Technologie hat es den Forschern ermöglicht, bestimmte Zellsubtypen und molekulare Ziele zu identifizieren, was für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für Alzheimer von entscheidender Bedeutung ist.
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(Quelle: Hong Kong University of Science and Technology, HKUST)
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