Welche Arten der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit gibt es?

Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) gehört zu einer Gruppe von Erkrankungen, die zu einer Schädigung der peripheren Nerven führen, d. h. der Nerven, die Informationen und Signale aus dem Gehirn und dem Rückenmark an den Rest des Körpers weiterleiten und sensorische Informationen wie Berührungen an das Rückenmark und das Gehirn zurücksenden.  CMT kann auch direkt die Nerven betreffen, die die Muskeln steuern.  Eine fortschreitende Muskelschwäche macht sich typischerweise in der Jugend oder im frühen Erwachsenenalter bemerkbar, der Krankheitsausbruch kann jedoch in jedem Alter erfolgen.  Da zuerst die längeren Nerven betroffen sind, beginnen die Symptome in der Regel in den Füßen und Unterschenkeln und können dann auch die Finger, Hände und Arme betreffen.  Die meisten Menschen mit CMT sind in gewissem Maße körperlich behindert, auch wenn manche nie wissen, dass sie die Krankheit haben.

CMT, auch bekannt als hereditäre motorische und sensorische Neuropathie, ist eine der häufigsten vererbten neurologischen Erkrankungen, von der schätzungsweise 126.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und 2,6 Millionen Menschen weltweit betroffen sind.  Nahezu alle Fälle werden vererbt.  Es ist möglich, zwei oder mehr CMT-Typen zu haben. Dies ist der Fall, wenn eine Person Mutationen in zwei oder mehr Genen hat, von denen jedes eine Form der Krankheit verursacht.  CMT ist eine heterogene genetische Krankheit, d.h. Mutationen in verschiedenen Genen können ähnliche klinische Symptome hervorrufen.  CMT ist nach den drei Ärzten benannt, die die Krankheit 1886 beschrieben.

Derzeit gibt es keine Heilung für CMT, aber die Krankheit kann mit einer unterstützenden Therapie behandelt werden.  CMT ist in der Regel nicht lebensbedrohlich und beeinträchtigt selten Muskeln, die an lebenswichtigen Funktionen wie der Atmung beteiligt sind.  Menschen mit den meisten Formen von CMT haben eine normale Lebenserwartung.

Was verursacht die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit?

Eine Nervenzelle übermittelt Informationen an weit entfernte Ziele, indem sie elektrische Signale über einen langen, dünnen Teil der Zelle, das Axon, sendet.  Das Axon ist von Myelin umgeben, einer Hülle, die wie die Isolierung eines elektrischen Kabels wirkt und die Hochgeschwindigkeitsübertragung elektrischer Signale unterstützt.  Ohne ein intaktes Axon und eine intakte Myelinhülle sind die Signale, die entlang des Nervs und des Axons laufen, entweder langsam oder haben ein schwaches Signal, was bedeutet, dass die peripheren Nervenzellen nicht in der Lage sind, Muskeln zu aktivieren oder sensorische Informationen von den Gliedmaßen zurück zum Rückenmark und zum Gehirn zu leiten.

CMT wird durch Mutationen in Genen verursacht, die Proteine unterstützen oder produzieren, die an der Struktur und Funktion entweder des peripheren Nervenaxons oder der Myelinscheide beteiligt sind. Mehr als 40 Gene wurden bei CMT identifiziert, wobei jedes Gen mit einem oder mehreren Krankheitstypen in Verbindung steht.  Darüber hinaus können mehrere Gene mit einem CMT-Typ in Verbindung gebracht werden.  Mehr als die Hälfte aller CMT-Fälle werden durch eine Duplikation des PMP22-Gens auf Chromosom 17 verursacht.

Obwohl bei den verschiedenen Formen der CMT-Krankheit unterschiedliche Proteine abnormal sind, beeinträchtigen alle Mutationen hauptsächlich die normale Funktion der peripheren Nerven.  Gendefekte im Myelin führen zu einer Funktionsstörung der Umhüllung, die Nervensignale verzerrt oder blockiert, während andere Mutationen die Funktion der Axone einschränken und einen axonalen Verlust verursachen.

Was sind die Symptome der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit?

CMT betrifft sowohl sensorische als auch motorische Nerven (Nerven, die einen Impuls für die Kontraktion eines Muskels auslösen) in Armen, Händen, Beinen und Füßen.  Die betroffenen Nerven degenerieren langsam und verlieren die Fähigkeit, mit ihren entfernten Zielen zu kommunizieren.  Die Degeneration der motorischen Nerven führt zu Muskelschwäche und einer Abnahme der Muskelmasse (Atrophie) in Armen, Beinen, Händen oder Füßen.

Zu den typischen Frühmerkmalen gehören Schwäche oder Lähmung der Fuß- und Unterschenkelmuskulatur, was zu Schwierigkeiten beim Anheben des Fußes (Fußsenkung) und einem hochhackigen Gang mit häufigem Stolpern oder Stürzen führen kann.  Die Betroffenen können auch Gleichgewichtsprobleme feststellen.  Fußdeformitäten wie ein hohes Fußgewölbe und gekrümmte Zehen (Hammerzehen) sind ebenfalls häufig bei CMT.  Die Unterschenkel können aufgrund des Verlusts an Muskelmasse eine „umgekehrte Sektflaschenform“ annehmen.  Mit dem Fortschreiten der Krankheit können Schwäche und Atrophie in den Händen auftreten, was zu Schwierigkeiten bei der Feinmotorik führt.  Die Degeneration der sensorischen Nervenachsen kann zu einer verminderten Fähigkeit führen, Wärme, Kälte und Berührung zu spüren.  Der Vibrations- und der Lagesinn (Propriozeption) sind bei Menschen mit CMT oft vermindert.  Die Krankheit kann auch zu einer Verkrümmung der Wirbelsäule (Skoliose) und einer Hüftverschiebung führen.  Viele Menschen mit CMT entwickeln Kontrakturen – chronische Verkürzungen der Muskeln oder Sehnen um die Gelenke herum, wodurch die Gelenke nicht mehr frei beweglich sind.  Muskelkrämpfe sind häufig.  Die Nervenschmerzen können von leicht bis schwer reichen, und manche Menschen sind auf Fuß- oder Beinschienen oder andere orthopädische Hilfsmittel angewiesen, um ihre Mobilität zu erhalten. Manche Menschen mit CMT leiden unter Tremor, und auch das Seh- und Hörvermögen kann beeinträchtigt sein. In seltenen Fällen können Atembeschwerden auftreten, wenn die Nerven, die die Muskeln des Zwerchfells steuern, betroffen sind (siehe auch Zwerchfellentzündung).

Der Schweregrad der Symptome kann bei den einzelnen Personen und sogar bei Familienmitgliedern mit der Krankheit und der Genmutation sehr unterschiedlich sein.  Das Fortschreiten der Symptome erfolgt schrittweise.

Wie wird die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit vererbt?

Die Genmutationen bei CMT werden in drei verschiedenen Mustern vererbt: autosomal-dominant, autosomal-rezessiv und X-chromosomal, die alle mit den Chromosomen einer Person verbunden sind.  Jeder Mensch hat 23 Chromosomenpaare.  Die ersten 22 Chromosomenpaare werden als „Autosomen“ bezeichnet und unabhängig vom biologischen Geschlecht des Menschen vererbt.  Jeder Mensch besitzt normalerweise zwei Kopien von jedem Gen auf den Autosomen, eine von jedem Elternteil.  Autosomal-dominant bedeutet, dass nur eine Kopie des CMT-Gens – von beiden Elternteilen – erforderlich ist, um die Krankheit zu bekommen, und dass ein Kind eines betroffenen Elternteils (entweder Mutter oder Vater) eine 50-prozentige Chance hat, die Krankheit zu erben.  Autosomal rezessive Erkrankungen treten auf, wenn ein Kind zwei mutierte Gene erhält, eines von jedem Elternteil; normalerweise würde keiner der beiden Elternteile die Krankheit haben.  Deren Kinder haben eine 25-prozentige Chance, die Krankheit zu erben.  Autosomale Störungen, sowohl dominante als auch rezessive, betreffen Männer und Frauen gleichermaßen.

Andere CMT-Typen werden X-chromosomal vererbt, d. h. sie sind abhängig von den Chromosomen, die das Geschlecht einer Person bestimmen.  Frauen haben zwei X-Chromosomen, eines von jedem Elternteil geerbt.  Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom, wobei das Y-Chromosom vom Vater vererbt wird.  Ein Sohn einer Mutter, die eine Störung auf einem ihrer X-Chromosomen trägt, hat eine Chance von 1 zu 2, die Störung zu erben.

In einigen Fällen tritt eine neue Mutation spontan während der Empfängnis im Erbgut einer Person auf, ohne dass sie in der Familie weitergegeben wurde.  Die neue Mutation kann dann an die Kinder einer Person weitergegeben werden.

Welche Arten der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit gibt es?

Es gibt viele verschiedene Formen der CMT-Krankheit, die zwar einige Symptome gemeinsam haben, sich aber in Bezug auf das Vererbungsmuster, das Alter des Ausbruchs und die Frage, ob das Axon oder die Myelinscheide betroffen ist, unterscheiden.

CMT1 wird durch Anomalien in der Myelinscheide verursacht.  Die autosomal-dominant vererbte Erkrankung hat sechs Hauptuntertypen.

• CMT1A ist die Folge einer Verdoppelung des Gens auf Chromosom 17, das die Anweisungen für die Produktion des peripheren Myelinproteins-22 (PMP22) enthält. Das PMP22-Protein ist ein wichtiger Bestandteil der Myelinscheide.  Eine Überexpression dieses Gens verursacht die abnorme Struktur und Funktion der Myelinscheide.  CMT1A ist in der Regel langsam fortschreitend.  Die Betroffenen leiden an einer Schwäche und Atrophie der Unterschenkelmuskulatur, die in der Kindheit beginnt; später treten Handschwäche, Sensibilitätsverlust sowie Fuß- und Beinprobleme auf.  Eine andere Neuropathie, die sich von CMT1A unterscheidet und als hereditäre Neuropathie mit Prädisposition für Drucklähmung (HNPP) bezeichnet wird, wird durch eine Deletion eines der PMP22-Gene verursacht.  In diesem Fall führen abnorm niedrige Werte des PMP22-Gens zu einer episodischen, wiederkehrenden demyelinisierenden Neuropathie.
• CMT1B wird durch Mutationen in dem Gen verursacht, das die Anweisungen für die Herstellung des Myelinproteins Null (MPZ, auch P0 genannt) enthält, das ein weiterer wichtiger Bestandteil der Myelinscheide ist. Bei den meisten dieser Mutationen handelt es sich um Punktmutationen, was bedeutet, dass ein Fehler in nur einem Buchstaben des genetischen DNA-Codes auftritt.  Bis heute haben Wissenschaftler mehr als 120 verschiedene Punktmutationen im P0-Gen identifiziert.  CMT1B verursacht Symptome, die denen von CMT1A ähneln.
• Andere, weniger häufige Ursachen für CMT1 sind Mutationen in den Genen SIMPLE (auch LITAF genannt), EGR2, PMP22 bzw. NEFL.

CMT2 entsteht durch Anomalien im Axon der peripheren Nervenzelle und nicht in der Myelinscheide und ist weniger häufig als CMT1.  Bei dieser autosomal-dominanten Erkrankung gibt es mehr als ein Dutzend Subtypen (von denen einige ihre eigenen Varianten haben), wobei jeder Subtyp mit Mutationen in einem bestimmten Gen verbunden ist.  Die Symptome ähneln denen von CMT1, aber Menschen mit CMT2 haben oft weniger Behinderungen und Empfindungsstörungen als Menschen mit CMT1.  Die CMT2-Erkrankung beginnt in der Regel in der Kindheit oder im Jugendalter.  Bei einigen Formen von CMT2 können die Stimmbänder oder der Zwerchfellnerv betroffen sein, was zu Sprach- oder Atemproblemen führt.

CMT3 oder die Dejerine-Sottas-Krankheit ist eine besonders schwere demyelinisierende Neuropathie, die im Säuglingsalter beginnt.  Bei Säuglingen kommt es zu schwerem Muskelschwund, Schwäche, einer verzögerten Entwicklung der motorischen Fähigkeiten und sensorischen Problemen.  Die Symptome können zu schweren Behinderungen, Empfindungsverlusten und einer Verkrümmung der Wirbelsäule führen.  Diese seltene Erkrankung kann durch Mutationen in mehreren Genen verursacht werden, darunter PMP22, MPZ und EGR2, und kann entweder dominant oder rezessiv vererbt werden.

CMT4 umfasst mehrere verschiedene Subtypen von demyelinisierenden, axonalen und motorischen Neuropathien, die autosomal rezessiv vererbt werden.   Jeder Neuropathie-Subtyp wird durch eine Mutation in einem anderen Gen verursacht (bei CMT4 sind mehrere Gene identifiziert worden).  Die Mutationen können eine bestimmte ethnische Population betreffen und unterschiedliche physiologische oder klinische Merkmale hervorrufen.  Menschen mit CMT4 entwickeln im Allgemeinen in der Kindheit Symptome einer Beinschwäche und können im Jugendalter möglicherweise nicht mehr gehen.  CMT4 ist in den Vereinigten Staaten selten.

CMTX1 (auch CMT X, Typ 1 genannt) ist die zweithäufigste Form von CMT.  Diese X-chromosomal vererbte Krankheit wird durch Mutationen in einem Gen verursacht, das Anweisungen für die Herstellung des Proteins Connexin-32 liefert.  Das Connexin-32-Protein kommt in myelinisierenden Schwann-Zellen vor – Zellen, die sich um Nervenachsen wickeln und die Myelinscheide bilden.  Männer, die das mutierte Gen geerbt haben, zeigen mäßige bis schwere Symptome der Krankheit, die in der späten Kindheit oder im Jugendalter beginnen.  Frauen, die ein mutiertes Gen geerbt haben, entwickeln oft mildere Symptome als Männer oder zeigen keine Symptome.

Wie wird die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit diagnostiziert?

Die Diagnose von CMT beginnt mit einer ausführlichen Anamnese, einer Familienanamnese und einer neurologischen Untersuchung.  Der Arzt wird nach Anzeichen von Muskelschwäche in Armen, Beinen, Händen und Füßen, verminderter Muskelmasse, verminderten Sehnenreflexen und Sensibilitätsverlusten suchen.  Der Arzt wird auch nach Anzeichen für Fußdeformitäten und andere orthopädische Probleme wie eine leichte Skoliose oder eine abnorme Ausbildung des Hüftgelenks suchen.  Ein spezifisches Zeichen, das bei Menschen mit CMT1 auftreten kann, ist eine Nervenvergrößerung, die durch die Haut hindurch gefühlt oder sogar gesehen werden kann, insbesondere am Ellbogen.  Diese vergrößerten Nerven, hypertrophe Nerven genannt, werden durch abnorm verdickte Myelinscheiden verursacht.

Der Arzt kann Nervenleitfähigkeitsuntersuchungen und Elektromyographie (EMG) anordnen.  Bei Nervenleitfähigkeitsuntersuchungen werden Elektroden auf der Haut über einem Muskel oder Nerv angebracht.  Diese Elektroden erzeugen einen kleinen elektrischen Impuls, der die Nerven stimuliert und quantifizierbare Informationen liefert, indem die elektrische Aktivität eines distalen Muskels oder Nervs (in den Händen, Unterarmen, Unterschenkeln und Füßen) aufgezeichnet wird, die dem Arzt helfen können, eine Diagnose zu stellen.  Bei der EMG wird eine Nadelelektrode durch die Haut in den Muskel eingeführt und die bioelektrische Aktivität der Muskeln gemessen.  Bestimmte Abnormitäten in den Messwerten deuten auf einen Axonverlust hin.  Das EMG kann nützlich sein, um die Verteilung, die Aktivität und den Schweregrad der peripheren Nervenbeteiligung weiter zu charakterisieren.

Mit Hilfe eines Gentests, bei dem eine Blutprobe analysiert wird, können die häufigsten CMT-Typen nachgewiesen werden (DNA-Tests sind derzeit nicht für alle CMT-Typen verfügbar).

Bei einer Nervenbiopsie wird ein kleines Stück eines peripheren Nervs unter dem Mikroskop entnommen und analysiert. Es wird in der Regel durch einen Hautschnitt aus der Wade des Beins entnommen.  Menschen mit CMT1 zeigen typischerweise Anzeichen einer abnormen Myelinisierung.  Insbesondere können zwiebelartige Gebilde zu sehen sein, die Axone darstellen, die von Schichten remyelinisierender Schwann-Zellen umgeben sind.  Menschen mit CMT2 zeigen in der Regel Anzeichen für eine Degeneration der Axone ohne Anzeichen einer Demyelinisierung.

Wie wird die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit behandelt?

Es gibt keine Heilung für CMT, aber physikalische und Beschäftigungstherapien, Zahnspangen und andere orthopädische Hilfsmittel sowie orthopädische Operationen können den Betroffenen helfen, mit den behindernden Symptomen der Krankheit umzugehen.  Darüber hinaus können Menschen mit starken Nervenschmerzen schmerzlindernde Medikamente verschrieben werden.

Es ist wichtig, die Mobilität, Flexibilität und Muskelkraft zu erhalten.  Der frühzeitige Beginn eines Behandlungsprogramms kann die Degeneration der Nerven und die Muskelschwäche verzögern oder verringern, bevor sie zu einer Behinderung führen.  Die physikalische Therapie umfasst Muskelkrafttraining, Muskel- und Bänderdehnung und moderate aerobe Übungen.  Ein spezielles, vom Arzt genehmigtes Trainingsprogramm kann helfen, die Ausdauer zu verbessern und die allgemeine Gesundheit zu erhalten.

Viele Menschen mit CMT benötigen Knöchelorthesen und andere orthopädische Hilfsmittel, um ihre tägliche Mobilität zu erhalten und Verletzungen zu vermeiden.  Bandagen können helfen, Verstauchungen der Knöchel zu verhindern, indem sie bei Aktivitäten wie Gehen oder Treppensteigen Halt und Stabilität bieten.  Auch hohe Schuhe oder Stiefel können bei schwachen Knöcheln Halt geben.  Daumenschienen können bei Handschwäche und dem Verlust der Feinmotorik helfen.  Hilfsmittel sollten eingesetzt werden, bevor eine Behinderung eintritt, da sie Muskelüberlastungen verhindern und Muskelschwäche verringern können.

Manche Menschen mit CMT entscheiden sich für einen orthopädischen Eingriff, um schwere Fuß- und Gelenkdeformitäten zu behandeln, die Gehfähigkeit zu verbessern und Schmerzen zu lindern.

Bei der Beschäftigungstherapie geht es darum, neue Wege zur Bewältigung der Aktivitäten des täglichen Lebens zu erlernen.  So können Menschen mit Arm- und Handschwäche beispielsweise lernen, Klettverschlüsse oder Klammern anstelle von Knöpfen an ihrer Kleidung zu verwenden oder neue Wege der Nahrungsaufnahme mit Hilfe von Hilfsmitteln zu finden.

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