Eine neue Forschungsmethode integriert menschliche kortikale Organoide in sich entwickelnde Rattengehirne und ermöglicht so die Untersuchung von Gehirnprozessen, die mit unterschiedlichen Krankheiten verbunden sind.
- Wissenschaftler haben eine Forschungsmethode entwickelt, die eine wesentlich detailliertere Untersuchung der Gehirnprozesse ermöglicht, die bei einigen neurologischen und psychischen Störungen eine Rolle spielen.
Dazu werden menschliche kortikale Organoide in Kultur gezüchtet und in sich entwickelnde Nagetiergehirne eingesetzt, um zu sehen, wie sie sich im Laufe der Zeit integrieren und funktionieren. Die Studie wurde in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.
ÜBERSICHT
Was ist der Ansatz der Studie zur Gehirnfunktionalität?
Den Forschern zufolge stellt diese Arbeit einen bedeutenden Fortschritt in der Fähigkeit der Wissenschaftler dar, die zellulären und schaltungstechnischen Grundlagen komplexer menschlicher Gehirnstörungen zu untersuchen.
- Organoide können in einem biologisch relevanteren Kontext verdrahtet werden und auf eine Weise funktionieren, wie es bislang in einer Petrischale nicht möglich ist.
Der Forscher Dr. Sergiu Pasca und seine Kollegen von der Stanford University in Stanford, Kalifornien, haben gezeigt, dass ein aus menschlichen Stammzellen gezüchtetes kortikales Organoid auf ein sich entwickelnde Rattengehirn transplantiert – und in dieses integriert – werden kann.
Auf diese Weise lassen sich bestimmte Entwicklungs- und Funktionsprozesse untersuchen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass transplantierte Organoide ein leistungsfähiges Instrument für die Untersuchung der mit der Krankheitsentwicklung verbundenen Prozesse sein könnten.
Welche Methoden nutzt die Studie?
Forscher verwenden manchmal kortikale Organoide – dreidimensionale Kulturen menschlicher Stammzellen, die einige der Entwicklungsprozesse in typischen Gehirnen widerspiegeln können – als Modell, um zu untersuchen, wie sich einige Aspekte des menschlichen Gehirns entwickeln und funktionieren.
Allerdings fehlt den kortikalen Organoiden die Konnektivität, die in typischen menschlichen Gehirnen zu beobachten ist, was ihre Nützlichkeit für das Verständnis komplexer Gehirnprozesse einschränkt.
Forscher haben versucht, einige dieser Einschränkungen zu überwinden, indem sie einzelne menschliche Neuronen in die Gehirne erwachsener Nagetiere verpflanzt haben.
Diese transplantierten Neuronen verbinden sich zwar mit den Gehirnzellen der Nagetiere, werden aber aufgrund der Entwicklungsbeschränkungen des erwachsenen Rattengehirns nicht vollständig integriert.
In der neuen Studie entwickelte das Forscherteam die Verwendung von Hirnorganoiden weiter, indem es ein intaktes menschliches kortikales Organoid in ein sich entwickelndes Rattengehirn transplantierte.
- Mit dieser Technik wird eine Einheit aus menschlichem Gewebe geschaffen, die untersucht und manipuliert werden kann.
Die Forscher verwendeten Methoden, die zuvor im Pasca-Labor entwickelt worden waren, um kortikale Organoide unter Verwendung menschlicher induzierter pluripotenter Stammzellen zu erzeugen – Zellen, die von erwachsenen Hautzellen stammen, die in einen unreifen, stammzellähnlichen Zustand umprogrammiert wurden.
Anschließend implantierten sie diese Organoide in den primären somatosensorischen Kortex der Ratte, einen Teil des Gehirns, der an der Verarbeitung von Empfindungen beteiligt ist.
Ergebnisse der Studie
Die Forscher stellten bei den Ratten, die das transplantierte Organoid erhielten, keine motorischen oder gedächtnismäßigen Anomalien oder Anomalien der Gehirnaktivität fest. Blutgefäße aus dem Rattenhirn versorgten das implantierte Gewebe, das mit der Zeit wuchs, erfolgreich.
Um zu verstehen, inwieweit sich die Organoide in den somatosensorischen Kortex der Ratten integrieren konnten, infizierten die Forscher ein kortikales Organoid mit einem viralen Tracer.
Dieser breitete sich als Indikator für funktionelle Verbindungen in Gehirnzellen aus. Nach der Transplantation des markierten Organoids in den primären somatosensorischen Kortex der Ratte wiesen die Forscher den viralen Tracer in mehreren Hirnregionen nach, z. B. im ventrobasalen Nukleus und im somatosensorischen Kortex. Darüber hinaus beobachteten die Forscher neue Verbindungen zwischen dem Thalamus und dem transplantierten Gebiet.
Diese Verbindungen wurden durch elektrische Stimulation und Stimulation der Schnurrhaare der Ratte aktiviert, was darauf hindeutet, dass sie einen sinnvollen sensorischen Input erhielten.
Darüber hinaus waren die Forscher in der Lage, menschliche Neuronen in dem transplantierten Organoid zu aktivieren, um das Belohnungsverhalten der Ratte zu beeinflussen. Die Ergebnisse deuten auf eine funktionelle Integration des transplantierten Organoids in spezifische Gehirnbahnen hin.
Strukturell und funktionell ähnelte das transplantierte Hirnorganoid nach sieben bis acht Monaten Wachstum mehr den Neuronen aus menschlichem Hirngewebe als menschliche Organoide, die in Zellkultur gehalten wurden.
Die Tatsache, dass die transplantierten Organoide die strukturellen und funktionellen Merkmale menschlicher kortikaler Neuronen widerspiegelten, veranlasste die Forscher zu der Frage, ob sie transplantierte Organoide zur Untersuchung von Aspekten menschlicher Krankheitsprozesse verwenden könnten.
Die Methode hat das Potenzial, herauszufinden, welche molekularen Prozesse der fortgeschrittenen Reifung menschlicher Neuronen in lebenden Schaltkreisen zugrunde liegen, und sie zu nutzen, um herkömmliche In-vitro-Modelle zu verbessern, und auch darin, Verhaltensdaten für menschliche Neuronen zu liefern, ist Dr. Pasca überzeugt.
Um dies zu untersuchen, erzeugten die Forscher kortikale Organoide mit Zellen von drei Teilnehmern mit einer seltenen genetischen Störung, die mit Autismus und Epilepsie in Verbindung gebracht wird, dem so genannten Timothy-Syndrom, und drei Teilnehmern ohne bekannte Krankheiten und implantierten sie in das Rattengehirn.
Beide Arten von Organoiden integrierten sich in den somatosensorischen Kortex der Ratte, aber die Organoide von Patienten mit Timothy-Syndrom wiesen strukturelle Unterschiede auf. Diese strukturellen Unterschiede traten bei Organoiden, die aus den Zellen von Patienten mit Timothy-Syndrom hergestellt und in Zellkultur gehalten wurden, nicht auf.
Diese Experimente deuten darauf hin, dass dieser neuartige Ansatz Prozesse erfassen kann, die über das hinausgehen, was wir mit den derzeitigen In-vitro-Modellen erkennen können, so die Forscher. Das sei wichtig, weil viele der Veränderungen, die psychiatrische Krankheiten verursachen, wahrscheinlich subtile Unterschiede auf der Ebene der Schaltkreise sind.
Quelle
- Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature, (2022). Revah, O., Gore, F., Kelley, K. W., Andersen, J., Sakai, N., Chen, X., Li, M., Birey, F., Yang, X., Saw, N. L., Baker, S. W., Amin, N. D., Kulkarni, S., Mudipalli, R., Cui, B., Nishino, S., Grant, G. A., Knowles, J. K., Shamloo, M. … Pașca S. P.
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