Wissenschaftler entdecken die Auswirkungen eines neuen Proteins, das an Leberkrebs (Leberkarzinom, Leberzellkrebs, Hepatozelluläres Karzinom) beteiligt ist. Der Befund hat eine klare klinische Relevanz, da er die Patientenauswahl erleichtert und eine spezifischere Therapie ermöglicht.
- Erstmals haben Forscher des Institut d’Investigacio Biomedica de Bellvitge (IDIBELL) in Barcelona die entscheidende Beteiligung eines Zellmembranproteins an der Entstehung und Progression von Leberkrebs aufgezeigt, wie ein Beitrag im Journal of Hepatology verdeutlicht.
Dieses Protein, genannt Clathrin, ist bekannt für seine Schlüsselrolle bei der Internalisierung von Molekülen aus dem extrazellulären Raum in die Zelle, der sogenannten Endozytose.
Bei diesem Prozess faltet (Cristae) sich die Zellmembran mit perlenartigen Aussackungen und bildet Vesikel mit einer netzartigen Struktur. Aufgrund der neuen Ergebnisse wird die Analyse der Clathrinexpression in Biopsien von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom helfen, diejenigen Patienten auszuwählen, die von einer weitaus gezielteren und personalisierteren Therapie profitieren werden.
Das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Isabel Fabregat, Professorin an der Fakultät für Medizin und Gesundheitswissenschaften der Universität Barcelona und Forscherin am CIBER für Leber- und Verdauungskrankheiten, hat gezeigt, dass Leberzellen mit invasiven Eigenschaften einen hohen Clathrinspiegel aufweisen, ein Protein, dessen Beteiligung an Leberkrebs bisher unbekannt war.
Insbesondere zeigten die Wissenschaftler, dass ein hohes Expressionsniveau von Clathrin mit der Aktivierung des pro-tumorigen Verlaufs eines bekannten Leberkrebserregers korreliert: TGF-β. Die Studie liefert in diesem Sinne völlig neues und klinisch wertvolles Wissen, wenn es darum geht, die komplexe und umstrittene Rolle von TGF-β bei dieser Art von Krebs zu verstehen.
TGF-β, das zu einer großen Gruppe von Proteinen gehört, die als Zytokine bezeichnet werden, spielt eine doppelte Rolle: unter normalen Bedingungen oder in frühen Stadien der Karzinogenese spielt es eine tumorunterdrückende Rolle, fördert den Zelltod und reduziert das Tumorwachstum.
Aber in fortgeschrittenen Stadien von Leberkrebs (Leberkarzinom, Leberzellkarzinom, Hepatozelluläres Karzinom, in denen dieser Signalweg hochgradig aktiviert ist, haben Tumorzellen die Fähigkeit erworben, ihren Suppressorfunktionen zu entkommen und auf TGF-β zu reagieren, indem sie Zellmigration und Invasion induzieren und so zur Tumorausbreitung beitragen.
Vorangegangene Arbeiten der Fabregat-Gruppe hatten gezeigt, dass TGF-β den EGF-Rezeptorpfad (EGFR) in Tumorzellen aktiviert, dessen Überexpression und Hyperaktivität mit einer großen Anzahl von Krebsarten verbunden ist.
Die neuen Ergebnisse haben gezeigt, dass Clathrin bei der Endozytose von EGFR essentiell ist, ein entscheidender Schritt für die Aktivierung dieses Signalwegs durch TGF-β. Mit Hilfe von In-vitro-Experimenten dieser jüngsten Arbeit konnten die IDIBELL-Forscher zeigen, dass Clathrin-Zellspiegel über EGFR die Funktion von TGF-β bestimmen.
Wenn die Expression von Clathrin eliminiert wird, sterben die Zellen ab. Umgekehrt fördern hohe Clathrinwerte den proinvasiven und tumorerzeugenden Charakter der Zellen.
Der Grund für diesen Effekt muss in der Funktionalität des EGFR-Signalwegs liegen: Die Eliminierung von Clathrin führt zu einer Hemmung dieses Signalwegs. Forscher haben auch gezeigt, dass TGF-β in der Lage ist, die Clathrinsynthese zu induzieren und letztendlich eine Selbststimulationsschleife zu fördern.
Erwähnenswert ist auch, dass die Studie zeigt, dass die Clathrin-Expression während der hepatischen Tumorentstehung sowohl beim Menschen als auch bei bei Mäusen zunimmt, und dass ihr Verlauf die Reaktion auf TGF-β zugunsten von anti-apoptotischen / pro-tumorigenen Signalen verändert.
Es besteht eine positive Korrelation zwischen der Expression von TGF-β und Clathrin in Proben von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom. Patienten, die ein hohes Maß an TGF-β und Clathrin aufwiesen, zeigten eine schlechtere Prognose und eine geringere Lebenserwartung.
Laut Dr. Fabregat kann „die Bestimmung der Clathrinexpression in Proben von Patienten mit hepatozellulärem Karzinom eine große Hilfe bei der Auswahl von Patienten sein, die eine Therapie auf der Grundlage von Inhibitoren des TGF- β Weges erhalten könnten.
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