Was sind die Mukolipidosen?

Krankheiten

ddp, Beitrag vom 11. November 2021

Bei den Mukolipidosen (ML) handelt es sich um eine Gruppe von erblichen Stoffwechselkrankheiten, die die Fähigkeit des Körpers beeinträchtigen, den normalen Umsatz verschiedener Stoffe in den Zellen zu gewährleisten. Bei ML sammeln sich in den Zellen abnorme Mengen an Kohlenhydraten und Fettstoffen (Lipiden) an. Da unsere Zellen nicht in der Lage sind, mit diesen großen Mengen an Stoffen umzugehen, kommt es zu Zellschäden, die zu Symptomen führen, die von leichten Lernbehinderungen bis hin zu schweren intellektuellen Beeinträchtigungen und Skelettverformungen reichen. Die Symptome der ML können angeboren sein (bei der Geburt vorhanden) oder in der frühen Kindheit oder Jugend auftreten. Zu den frühen Symptomen können Sehstörungen und Entwicklungsverzögerungen gehören. Im Laufe der Zeit entwickeln viele Kinder mit ML schlechte geistige Fähigkeiten, haben Schwierigkeiten, normale Entwicklungsstufen zu erreichen, und in vielen Fällen sterben sie schließlich an der Krankheit.

Wodurch werden die Mukolipidosen verursacht?

Die ML werden als lysosomale Speicherkrankheiten eingestuft, weil sie mit einer vermehrten Speicherung von Substanzen in den Lysosomen einhergehen, die spezialisierte sackartige Bestandteile der meisten Zellen sind. Lysosomen spielen eine entscheidende Rolle für die Stoffwechselfunktion unseres Körpers. Eine ihrer Hauptaufgaben besteht darin, Stoffe wie Kohlenhydrate und Lipide aufzunehmen und in kleinere Moleküle aufzuspalten, damit sie im Stoffwechselprozess wiederverwendet werden können. Dieser Prozess ist möglich, weil Lysosomen Enzyme enthalten, d. h. Proteine, die der Körperchemie helfen, besser und schneller zu funktionieren. Durch ihre kontinuierliche Arbeit bauen die Enzyme Kohlenhydrate und Lipide ab und helfen bei der Weiterleitung ihrer Nebenprodukte an die übrigen Zellen zur Energiegewinnung oder Ausscheidung.

Patienten mit ML werden mit einem Gendefekt geboren, bei dem ihr Körper entweder nicht genügend Enzyme oder in einigen Fällen unwirksame Formen von Enzymen produziert. Ohne funktionierende Enzyme, bei denen es sich um Proteine handelt, können die Lysosomen Kohlenhydrate und Lipide nicht abbauen und an ihren normalen Bestimmungsort transportieren. Die Moleküle sammeln sich dann in den Zellen verschiedener Gewebe im Körper an und führen zu Organschäden. Bei Patienten mit ML reichern sich die Moleküle im Nerven-, Leber- und Muskelgewebe sowie im Knochenmark an, und diese abnorme Speicherung verursacht die verschiedenen mit ML verbundenen Symptome. So kann eine übermäßige Speicherung dieser Moleküle im Nervengewebe zu geistiger Retardierung führen, eine Anhäufung im Milz- und Lebergewebe kann eine schlechte Funktion dieser lebenswichtigen Organe verursachen, und eine übermäßige Speicherung im Knochenmark kann die Knochen schädigen und zu Skelettdeformationen führen.

Die Anhäufung von Kohlenhydraten und Lipiden im Gewebe ist nicht das Ergebnis eines einzigen fehlenden Enzyms. Die Lysosomen enthalten bis zu 40 oder 50 verschiedene Enzyme, von denen jedes für eine hochspezialisierte Funktion verantwortlich ist. Daher verursacht ein Mangel an einem bestimmten Enzym oder Aktivatorprotein Symptome, die sich von den Symptomen unterscheiden können, die durch den Mangel an einer anderen Art von Enzym verursacht werden.

Es gibt vier Arten von ML, und jede wird nach dem/den Enzym(en) oder dem/den anderen Protein(en) klassifiziert, das/die defekt oder mutiert (verändert) ist/sind. Die Symptome können von leicht bis schwer reichen.

Die ML sind einer anderen Gruppe von lysosomalen Speicherkrankheiten, den Mukopolysaccharidosen, ähnlich. Während beide Erkrankungen ähnliche Symptome hervorrufen und durch den Mangel an Enzymen verursacht werden, die für den Abbau und den Transport von Kohlenhydraten und Lipiden erforderlich sind, kommt es bei den Mukopolysaccharidosen zu einem Überschuss an Zuckern, den so genannten Mukopolysacchariden, im Urin. Mukopolysaccharide sind im Urin von Patienten mit ML nicht nachweisbar, so dass eine Untersuchung des Urins den Ärzten helfen kann, zwischen den beiden Krankheitsgruppen zu unterscheiden.

Welche verschiedenen Arten von Mukolipidosen gibt es?

Die vier ML-Typen sind die Sialidose (manchmal auch als ML I bezeichnet) sowie die Typen II, III und IV.

Mukolipidose Typ I (ML I) oder Sialidose entsteht durch einen Mangel an einem der Verdauungsenzyme, die als Sialidase bekannt sind. Die Aufgabe der Sialidase besteht darin, eine bestimmte Form von Sialinsäure (ein zuckerähnliches Molekül) aus Zucker-Protein-Komplexen (den so genannten Glykoproteinen) zu entfernen, damit die Zelle ordnungsgemäß funktionieren kann. Da das Enzym nicht ausreichend vorhanden ist, sammeln sich kleine Ketten, die das zuckerähnliche Material enthalten, in Neuronen, Knochenmark und verschiedenen Zellen an, die den Körper gegen Infektionen verteidigen.

Die Symptome von ML I treten entweder bei der Geburt auf oder entwickeln sich innerhalb des ersten Lebensjahres. Bei vielen Säuglingen mit ML I wird bei der Geburt eine übermäßige Schwellung des gesamten Körpers festgestellt. Diese Kinder werden oft mit groben Gesichtszügen geboren, wie einem flachen Nasenrücken, geschwollenen Augenlidern, vergrößertem Zahnfleisch und einer übermäßig großen Zunge (Makroglossie). Viele Säuglinge mit ML I werden auch mit Skelettfehlbildungen wie Hüftluxation geboren. Säuglinge entwickeln oft plötzliche unwillkürliche Muskelkontraktionen (Myoklonus genannt) und haben rote Flecken in den Augen (kirschrote Flecken genannt). Sie sind oft nicht in der Lage, willkürliche Bewegungen zu koordinieren (Ataxie genannt). Auch Zittern, Sehstörungen und Krampfanfälle treten bei Kindern mit ML I auf. Bei Tests lassen sich eine abnorme Vergrößerung von Leber und Milz sowie eine extreme Schwellung des Bauches feststellen. Säuglingen mit ML I mangelt es im Allgemeinen an Muskeltonus (Hypotonie) und sie haben eine anfängliche oder fortschreitende schwere Intelligenzstörung. Viele Patienten leiden an Gedeihstörungen und wiederkehrenden Atemwegsinfektionen. Die meisten Säuglinge mit ML I sterben vor dem Alter von 1 Jahr.

Andere Krankheiten, die auf einen Mangel des Enzyms Sialidase zurückzuführen sind, werden in eine breitere Gruppe, die Assialidosen, eingeordnet. Da ML I als Sialidose klassifiziert ist, wird sie manchmal auch als Sialidose Typ II bezeichnet.

Eine seltenere Form der Sialidose – die Sialidose Typ I – tritt bei Kindern und Jugendlichen auf und wird oft als juvenile Form der Erkrankung bezeichnet. Bei Kindern treten die ersten Symptome in der Regel im zweiten Lebensjahrzehnt auf, wobei Myoklonus (kurze, unwillkürliche Muskelzuckungen) und kirschrote Flecken auf der Netzhaut oft die ersten Anzeichen sind. Die Patienten entwickeln in der Regel Krampfanfälle und eine fortschreitende Verschlechterung der koordinierten muskulären und geistigen Aktivitäten.

Mukolipidose Typ II und III (ML II und ML III) entsteht durch einen Mangel des Enzyms N-Acetylglucosamin-1-Phosphotransferase. So wie Gepäckstücke auf einem Flughafen markiert werden, um sie an den richtigen Bestimmungsort zu leiten, werden auch Enzyme oft „markiert“. Bei ML II und ML III soll das fehlende Enzym andere Enzyme (Aktivatorproteine) markieren, damit diese bestimmte Stoffwechselprozesse in der Zelle in Gang setzen können. Da die Aktivatorproteine nicht richtig markiert sind, entweichen sie in Räume außerhalb der Zelle und können daher ihre übliche Arbeit beim Abbau von Stoffen innerhalb der Zellen nicht verrichten.

ML II wird auch als Einschlusszellkrankheit (I-Zell-Krankheit) bezeichnet, weil sich Abfallprodukte, zu denen vermutlich Kohlenhydrate, Lipide und Proteine gehören, in Massen ansammeln, die als Einschlusskörper bekannt sind. Wenn Gewebe unter dem Mikroskop untersucht wird, liefert der Nachweis von Einschlusskörpern häufig eine Diagnose der Krankheit.

ML II ist eine besonders schwere Form von ML, die einer der Mukopolysaccharidosen namens Hurler-Syndrom ähnelt. Einige körperliche Anzeichen, wie eine abnorme Skelettentwicklung, grobe Gesichtszüge und eine eingeschränkte Gelenkbewegung, können bereits bei der Geburt vorhanden sein. Kinder mit ML II haben in der Regel eine Vergrößerung bestimmter Organe, wie der Leber oder der Milz, und manchmal sogar der Herzklappen. Betroffene Kinder wachsen und entwickeln sich in den ersten Lebensmonaten oft nicht. Verzögerungen in der Entwicklung ihrer motorischen Fähigkeiten sind in der Regel ausgeprägter als Verzögerungen in ihren kognitiven (geistigen) Fähigkeiten. Kinder mit ML II entwickeln mit der Zeit eine Trübung auf der Hornhaut ihrer Augen und entwickeln aufgrund ihres mangelnden Wachstums einen Kurzrüsselzwergismus (unterentwickelter Rumpf). Diese jungen Patienten werden häufig von wiederkehrenden Atemwegsinfektionen geplagt, darunter Lungenentzündung, Otitis media (Mittelohrentzündung) und Bronchitis. Kinder mit ML II sterben in der Regel vor ihrem siebten Lebensjahr, oft infolge von Herzinsuffizienz oder wiederkehrenden Atemwegsinfektionen.

Im Gegensatz dazu werden die Symptome der ML III oft erst im Alter von 3-5 Jahren bemerkt. Eine der milderen Formen der ML, ML III (manchmal auch als Pseudo-Hurler-Polydystrophie bezeichnet), entsteht ebenfalls durch einen Mangel oder Defekt des Enzyms N-Acetylglucosamin-1-Phosphotransferase, der für ML II charakteristisch ist. ML III verursacht jedoch weniger schwerwiegende Symptome und schreitet langsamer voran, wahrscheinlich weil das defekte Enzym einen Teil seiner Aktivität beibehält, was zu einer geringeren Ansammlung von Kohlenhydraten, Lipiden und Proteinen in den Einschlusskörpern führt.

Patienten mit ML III sind im Allgemeinen von normaler Intelligenz oder haben nur leichte kognitive Probleme. Diese Menschen haben in der Regel Skelettanomalien, grobe Gesichtszüge, eine geringe Körpergröße und Hornhauttrübungen. Einige Menschen mit ML III überleben bis zu ihrem vierten oder fünften Lebensjahrzehnt.

Mukolipidose Typ IV (ML IV) wird durch schädliche Veränderungen eines Proteins in der Zelle verursacht, von dem angenommen wird, dass es an der Bewegung von Molekülen wie Kalzium durch die Zellmembranen beteiligt ist. Viele Zellen im Körper sind mit Granulaten gefüllt. Die meisten Patienten mit ML IV haben eine verzögerte Bewegungsentwicklung und -koordination, eine Trübung der Hornhaut des Auges und eine stark verminderte Sehkraft. Typische Patienten haben in der Regel einen unsicheren Gang und können nicht selbstständig gehen. ML IV-Patienten wurden gelegentlich fälschlicherweise als zerebrale Lähmung diagnostiziert. Das Sprechen ist in der Regel stark beeinträchtigt. Es gibt jedoch auch Patienten mit ML IV, die weniger stark betroffen sind und besser gehen und sprechen können.  Seltene ML IV-Patienten können sogar nur die Augenanomalie haben, ohne dass damit Probleme im Gehirn verbunden sind.  Solche Patienten sind nicht kognitiv beeinträchtigt, sondern nur sehbehindert.   ML IV-Patienten haben eine drastische Verringerung der Magensäuresekretion. Diese Veränderung führt zu einem Anstieg eines Hormons namens Gastrin im Blut.

Wie werden die Mukolipidosen vererbt?

Die Mukolipidosen werden autosomal rezessiv vererbt, das heißt, sie treten nur auf, wenn ein Kind zwei Kopien des defekten Gens erbt, eine von jedem Elternteil. Wenn beide Elternteile ein defektes Gen tragen, besteht für jedes ihrer Kinder eine Chance von eins zu vier, eine der MLs zu entwickeln. Gleichzeitig besteht für jedes Kind eine Chance von eins zu zwei, nur eine Kopie des defekten Gens zu erben. Menschen, die nur ein defektes Gen haben, werden als Träger bezeichnet. Diese Personen erkranken nicht, können aber das defekte Gen an ihre eigenen Kinder weitergeben. Da die defekten Gene, die bei bestimmten Formen von ML beteiligt sind, bekannt sind, können Tests in einigen Fällen Personen identifizieren, die Träger sind.

Wie werden die Mukolipidosen diagnostiziert?

Die Diagnose von ML basiert auf klinischen Symptomen, einer vollständigen Anamnese und bestimmten Labortests. Die Diagnose von ML I, II und III kann durch einen Bluttest bestätigt werden, bei dem die Enzymaktivität in den weißen Blutkörperchen des Patienten gemessen wird. Aktivitätswerte, die unter dem Normalwert liegen, weisen auf spezifische Enzymmängel hin.

Eine andere Möglichkeit, die Diagnose zu bestätigen, ist eine Hautbiopsie. Dem Patienten wird eine kleine Hautprobe entnommen und in einer Zellkultur gezüchtet. Die Aktivität eines bestimmten Enzyms in den gezüchteten Hautzellen wird dann gemessen.

Der Verdacht auf ML IV besteht, wenn in Zellen, die durch einen Bindehautabstrich leicht zu gewinnen sind, zahlreiche Einschlüsse zu finden sind. Darüber hinaus trägt die Messung des Gastrinspiegels im Blut, der bei ML IV-Patienten deutlich erhöht ist, zur Bestätigung der Diagnose bei.

Wissenschaftler haben die Gene identifiziert, die für alle vier Arten von MLs verantwortlich sind. Im Jahr 2000 identifizierten Wissenschaftler der NINDS-Laboratorien und anderer Forschungseinrichtungen das Gen, das für ML IV verantwortlich ist. Dieses Gen, MCOLN1, stellt das Protein Mucolipin-1 her. Aufgrund von Mutationen in diesem Gen fehlt Mucolipin-1 bei Menschen mit ML IV oder ist dysfunktional. Diese wichtige genetische Erkenntnis ermöglicht eine genaue Diagnose der Patienten sowie eine pränatale (vor der Geburt) Diagnose und das Screening von Trägern der Krankheit.

Die pränatale Diagnose von ML wird mit einem Verfahren durchgeführt, das als Chorionzottenbiopsie (CVS) bekannt ist. Sie wird in der Regel um die 8. oder 10. Schwangerschaftswoche durchgeführt und beinhaltet die Entnahme und Untersuchung einer sehr kleinen Probe der Plazenta. Bei den ML-Typen I, II und III werden Plazentazellen, so genannte Amniozyten, in Kultur gezüchtet und dann getestet, um die Enzymaktivität zu messen. Für ML IV ist keine Kultur erforderlich. Die DNA wird direkt aus den Amniozyten gewonnen und analysiert, um festzustellen, ob in der DNA Mutationen aufgetreten sind, die auf ML IV hindeuten. Diese Technik wird als Genotypisierung bezeichnet.

Gentests für ML IV sind in spezialisierten Labors erhältlich. Genetische Berater können dabei helfen, zu erklären, wie die MLs vererbt werden und welche Auswirkungen diese Krankheiten auf die Patienten und ihre Familien haben. Die Berater können auch Erwachsenen, die möglicherweise ein defektes Gen haben, bei der Entscheidung helfen, ob sie Kinder haben möchten oder nicht. Psychologische Beratung und Selbsthilfegruppen für Menschen mit genetischen Krankheiten können den Patienten und ihren Familien ebenfalls helfen, mit der ML zurechtzukommen.

Gibt es Behandlungsmöglichkeiten?

Derzeit gibt es weder eine Heilung noch spezifische Therapien für ML. Die Therapien sind im Allgemeinen auf die Behandlung der Symptome und die unterstützende Pflege des Kindes ausgerichtet. Bei Personen mit Hornhauttrübungen hat sich gezeigt, dass eine Operation zur Entfernung der dünnen Schicht über dem Auge die Trübung des Auges verringert. Diese Verbesserung kann jedoch nur vorübergehend sein. Physio- und Ergotherapie kann Kindern mit motorischen Verzögerungen helfen. Kinder mit Sprachverzögerungen können von einer Sprachtherapie profitieren.

Es sollte auch darauf geachtet werden, den allgemeinen Gesundheitszustand von Patienten mit ML zu erhalten. So benötigen Kinder mit dem Risiko einer Gedeihstörung (Wachstumsstörung) möglicherweise Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere Eisen und Vitamin B12 für Patienten mit ML IV. Infektionen der Atemwege sollten sofort und umfassend mit Antibiotika behandelt werden.


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