Parkinson: Forscher rücken das Darmmikrobiom in den Mittelpunkt der Entstehung von Parkinson

Forschungen der Universität von Alabama zeigen, dass das Mikrobiom des Darms an der Entstehung der Parkinson-Krankheit auf vielfältige Weise beteiligt ist.

• Die Ergebnisse zeigen ein starkes Ungleichgewicht in der Zusammensetzung des Mikrobioms bei Personen mit Parkinson-Krankheit.

Die Forschungsergebnisse ist die größte Mikrobiomstudie, die mit der höchsten verfügbaren Detailgenauigkeit durchgeführt wurde.

Grundlage der Studie war die sogenannte Metagenomik, die Untersuchung von genetischem Material, das direkt aus dem Stuhlmikrobiom von Menschen mit Parkinson und neurologisch gesunden Kontrollpersonen gewonnen wurde.

Ungleichgewicht im Darmmikrobiom

Das Hauptziel dieser Forschungsarbeit war es, ein vollständiges, unverfälschtes Bild des Ungleichgewichts im Darmmikrobiom von Morbus Parkinson zu erhalten, erklärte Dr. Haydeh Payami, Professor an der Marnix E. Heersink School of Medicine, Abteilung für Neurologie und Hauptautor der Studie.

• Die Studie zeigt, dass das Metagenom der Parkinson-Krankheit auf ein Mikrobiom hinweist, das die Parkinson-Krankheit fördert.

Die Studie belegt mehrere Mechanismen, von denen ein Zusammenhang mit Morbus Parkinson bekannt ist, aber es war nicht bekannt, dass sie auch im Darm ablaufen und durch das Mikrobiom gesteuert werden, so Payami.

Den Forschenden der University of Alabama zufolge herrscht ein Übermaß an potenziellen Krankheitserregern und immunogenen Komponenten vor, was darauf hindeutet, dass Infektionen und Entzündungen, eine Überproduktion toxischer Moleküle und ein Übermaß an dem bakteriellen Produkt Curli eine wichtige Rolle spielen.

• Dies verursacht eine Parkinson-Pathologie und eine Dysregulation von Neurotransmittern, einschließlich L-Dopa.

Mangel an neuroprotektiven Molekülen

Gleichzeitig herrschte bei den betroffenen Parkinson-Patienten ein Mangel an neuroprotektiven Molekülen und entzündungshemmenden Komponenten, was die Genesung erschwert.

Prof. Dr. Haydeh Payami und ihr Team nahmen 490 Parkinsonpatienten und 234 gesunde Kontrollpersonen in die Studie auf. Etwas mehr als die Hälfte der Probanden war männlich und überwiegend älter als 50 Jahre.

• Alle Probanden stammten aus der Region Deep South in den Vereinigten Staaten, was dazu beitrug, geografische und kulturelle Einflüsse auf die Zusammensetzung des Mikrobioms auszuschließen.

Die Forschenden untersuchten 257 Organismenarten im Mikrobiom, von denen die Analyse ergab, dass 84, also mehr als 30 Prozent, mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen.

Nach Aussage von Prof. Payami wiesen von den 84 mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehenden Organismen 55 eine ungewöhnlich hohe Konzentration (Abundanz) bei den betroffenen Personen auf, und 29 waren dezimiert.

Bei über einem Drittel der untersuchten Mikroorganismen und bakteriellen Gene und Signalwege wurden bei einer Erkrankung an Parkinson eine veränderte Häufigkeit festgestellt, was auf ein weit verbreitetes Ungleichgewicht hinweist.

• Auf der einen Seite des Spektrums waren Bifidobacterium dentium um das Siebenfache, Actinomyces oris um das 6,5-fache und Streptococcus mutans um das Sechsfache erhöht.
• Am anderen Ende des Spektrums war Roseburia intestinalis um das 7,5-fache und Blautia wexlerae um das Fünffache reduziert.

Insgesamt war die Häufigkeit von 36 Prozent der mit der Parkinson-Krankheit assoziierten Arten um mehr als das Zweifache verändert, was eine 100- bis 750-prozentige Zunahme oder Abnahme der Parkinson-Krankheit im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe widerspiegelt.

Für diese Parkinson-Studie wurde ein großer Datensatz mit der höchsten derzeit möglichen Detailgenauigkeit erstellt und ohne Einschränkungen veröffentlicht, um die offene Wissenschaft zu fördern, so die Forschenden.

Der Datensatz enthält umfangreiche Metadaten zu 490 Personen mit Parkinson, der größten Gruppe von Parkinson-Patienten mit Mikrobiomdaten, und einer einzigartigen Gruppe von 234 neurologisch gesunden älteren Menschen, die für eine Vielzahl von Studien verwendet werden können.

Parkinson: Was die Genesung verhindert

Es konnte nachgewiesen werden, dass im Parkinson-Metagenom ein weit verbreitetes Ungleichgewicht besteht, das eine Umgebung schafft, die neurodegenerative Ereignisse begünstigt und eine Genesung verhindert.

• Parkinson ist eine fortschreitend schwächende Erkrankung, von der bis zum Jahr 2030 circa 8,7 Millionen Menschen betroffenen sein dürften.

Auch wenn die Parkinson-Krankheit im Allgemeinen als Bewegungsstörung definiert wird, handelt es sich um eine multisystemische Erkrankung.

Es wird vermutet, dass Morbus Parkinson durch verschiedene Kombinationen von genetischer Anfälligkeit und umweltbedingten Auslösern verursacht wird, wenngleich noch keine ursächliche Kombination gefunden wurde.

• Der Zusammenhang zwischen Morbus Parkinson und dem Magen-Darm-System ist bereits seit langem bekannt.

Die Metagenomik ist ein neues, wenn auch sich schnell entwickelndes Forschungsgebiet, und die Ressourcen, Methoden und Instrumente sind zwar auf dem neuesten Stand, befinden sich aber noch in der Entwicklung, so Payami.

• Mit Sicherheit werden sich noch mehr Informationen ergeben, wenn die Stichprobengröße zunimmt und auch andere Wissenschaftler Metagenomik-Studien durchführen und die Daten weitergeben.

Vorbeugung, Behandlung und Aufhalten von Parkinson

Den Studienautoren zufolge ist zu erwarten, dass in naher Zukunft die wissenschaftlich-technologischen Möglichkeiten zur Verfügung stehen werden, um die Metagenomik als neuen Ansatz zur Untersuchung der Heterogenität von Parkinson zu nutzen, nach Biomarkern zu suchen, die Entstehung und das Fortschreiten von Parkinson-Subphänotypen zu erforschen sowie das Potenzial der Veränderung des Mikrobioms zur Vorbeugung, Behandlung und zum Aufhalten des Fortschreitens von Parkinson zu untersuchen.

• Die Ergebnisse der vorliegenden Studie wurden in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Dopamin-produzierende Nervenzellen könnten die Behandlung der Parkinson-Krankheit verändern

Die schwedische Arzneimittelbehörde hat Ende Oktober 2022 grünes Licht für eine klinische Studie mit der stammzellbasierten Therapie STEM-PD zur Behandlung der Parkinson-Krankheit gegeben.

• Die aus embryonalen Stammzellen gewonnenen Zellen werden seit mehreren Jahren weiterentwickelt und sollen nun bei Parkinson-Patienten transplantiert werden, um die durch die Erkrankung verlorenen Nervenzellen zu ersetzen.

Bei der klinischen Studie, die sich derzeit in der Anfangsphase befindet, werden neue Dopamin produzierende Neuronen (auch Nervenzellen genannt) in die Gehirne von Parkinson-Patienten transplantiert.

Auf diese Weise sollen die spezifischen Nervenzellen ersetzt werden, die durch Morbus Parkinson verloren gegangen sind.

• Die wissenschaftliche Verantwortung für die gesamte Studie, von den experimentellen Ergebnissen bis zur klinischen Prüfung, liegt bei den Forscherinnen und Forschern der Universität Lund.

Die klinische Studie wird mit dem Universitätskrankenhaus Skåne als Sponsor der Transplantationen durchgeführt.

Die ursprünglichen Stammzellen stammen aus einer übrig gebliebenen befruchteten Eizelle, das heißt einem Embryo, aus einer In-vitro-Fertilisation (IVF).

Die Eizelle wurde entnommen und außerhalb des Körpers befruchtet. Innerhalb weniger Tage nach der Befruchtung hat sich die Eizelle in einige hundert Zellen geteilt und ist zu einer Blastozyste geworden, die das früheste Stadium der Embryonalentwicklung darstellt.

Bei der In-vitro-Fertilisation kann es vorkommen, dass nach Abschluss der Fruchtbarkeitsbehandlung überzählige Embryonen in der Gefriertruhe verbleiben.

Die Spender können in diesem Fall wählen, ob sie die überzähligen Embryonen für die Forschung spenden oder sie vernichten lassen wollen.

• Sofern beide Spender ihr Einverständnis gegeben haben, können die übrig gebliebenen Embryonen zur Gewinnung von Stammzellen verwendet werden.

Die Zellen können dann im Labor gezüchtet und für die Forschung und Behandlung verwendet werden, erklärt Agnete Kirkeby, eine Stammzellenforscherin an der Universität Lund, die die präklinische Entwicklung des STEM-PD-Produkts geleitet hat.

Die für die Herstellung der stammzellbasierten Therapie STEM-PD verwendeten Zellen stammen von einem gespendeten, übrig gebliebenen IVF-Embryo, der 2011 in Schottland zur Herstellung einer Stammzelllinie verwendet wurde.

• Diese Stammzellen können sich unbegrenzt vermehren und zu jeder beliebigen Zelle im Körper werden.

Die Wissenschaftler müssen daher die Zellen im Labor so steuern, dass sie genau die Art von Dopamin produzierenden Zellen werden, die als Ersatz für die Zellen des Parkinson-Patienten dienen sollen.

Das Gehirn besteht aus Tausenden von verschiedenen Arten von Neuronen. Die Forscher der Universität Lund haben herausgefunden, welche Wachstumsfaktoren und Signale den Stammzellen zugeführt werden müssen, damit sie sich zu der richtigen Art von Zellen entwickeln.

Es handelt sich hierbei um einen sehr heiklen Prozess. Laut Agnete Kirkeby werden die Zellen 16 Tage lang im Labor gezüchtet, bevor sie zu dem von uns gewünschten Typ heranreifen.

Ein voll ausgereiftes Neuron kann nicht transplantiert werden, da es sich leicht auflöst. Stattdessen verwenden die Forscher einen Vorläufer dieser Neuronen.

Bei den transplantierten Zellen handelt es sich um Neuronen im Frühstadium, die sich gerade zu Dopaminzellen entwickeln, aber noch nicht vollständig ausgereift sind.

Nachdem die Zellen in das Gehirn des Patienten transplantiert wurden, rechnen die Wissenschaftler damit, dass sie reifen, lange Nervenfasern aussenden und mit der Produktion von Dopamin beginnen, so wie wir es in unseren präklinischen Studien gesehen haben, erläutert Agnete Kirkeby.

• Grundlage hierfür sind jahrelange Studien, in denen die Zellen in verschiedenen Tiermodellen getestet wurden.

Wiederherstellung motorischer Beeinträchtigungen

Wie die Forschenden berichten, erfüllt das STEM-PD-Produkt die Sicherheitsanforderungen der schwedischen Arzneimittelbehörde und ist hochwirksam bei der Wiederherstellung motorischer Beeinträchtigungen in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit.

Inzwischen untersuchen die Wissenschaftler, ob die transplantierten Dopamin-bildenden Neuronen im Gehirn von Patienten überleben und ob sie die Funktion der bei Parkinson-Patienten verloren gegangenen Nervenzellen langfristig ersetzen können.

• Gleichzeitig ist zu bedenken, dass STEM-PD zum ersten Mal am Menschen getestet wird.

Die Studie wird zwei verschiedene Dosierungen untersuchen und zielt darauf ab, die Sicherheit und die Nebenwirkungen nach der Transplantation von Dopaminzellen aus Stammzellen bei Patienten mit moderater Parkinson-Krankheit zu bewerten.

Damit ist die vorliegende Studie ein wichtiger Schritt, aber selbst unter optimalen Bedingungen ist es noch ein weiter Weg, bis eine potenzielle künftige Behandlung für große Patientengruppen zur Verfügung stehen kann, betont Prof. Malin Parmar von der Lund University in Schweden.

Quellen

• Lund University
• University of Alabama
• Zachary D. Wallen et al., Metagenomics of Parkinson’s disease implicates the darm microbiome in multiple disease devices, Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34667-x

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