Was ist Strukturbiologie?

Gesundheit

ddp, Beitrag vom 23. November 2021

Die Strukturbiologie befasst sich mit dem Aufbau von biologischen Molekülen. Mithilfe verschiedener bildgebender Verfahren betrachten Wissenschaftler Moleküle in drei Dimensionen, um zu sehen, wie sie zusammengesetzt sind, wie sie funktionieren und wie sie zusammenwirken. Das hat den Forschern geholfen zu verstehen, wie die Tausende von verschiedenen Molekülen in jeder unserer Zellen zusammenarbeiten, um uns gesund zu erhalten. Strukturstudien haben auch gezeigt, wie fehlgeformte Moleküle uns krank machen, und so haben diese Studien zu neuen Behandlungen für viele Krankheiten geführt.

Was sind Moleküle?

Moleküle sind Gruppen von zwei oder mehr Atomen, die durch chemische Bindungen zusammengehalten werden. Zu den Molekülen gehören DNA, RNA, Proteine, Kohlenhydrate (Zucker) und Lipide (Fette). Strukturbiologen interessieren sich besonders für Proteine, da sie einen Großteil der Arbeit im Körper verrichten. In zunehmendem Maße untersuchen Biologen große Moleküle, die aus Kombinationen von RNA und Proteinen bestehen, so genannte RNA-Protein-Komplexe.

Was sind Proteine?

Proteine sind Moleküle, die zu praktisch jeder Aktivität im Körper beitragen. Sie bilden Haare und Fingernägel, transportieren Sauerstoff im Blut, ermöglichen die Bewegung der Muskeln und vieles mehr.

Woraus bestehen die Proteine?

Proteine bestehen aus langen Strängen kleiner Moleküle, die Aminosäuren genannt werden. Es gibt 20 Aminosäuren, die in der Natur vorkommen. Jedes Protein enthält eine einzigartige Kombination von einigen Dutzend bis zu vielen Tausend Aminosäuren. Einige Proteine bestehen aus mehreren miteinander verknüpften Aminosäuresträngen.

Wie erhält ein Protein seine Form?

Obwohl Proteine Stränge von Aminosäuren sind, bleiben sie nicht in einer geraden Linie. Die Stränge verdrehen, biegen und falten sich zu bestimmten Formen. Die Art und Weise, wie sie sich falten, hängt zum Teil davon ab, wie die Aminosäuren miteinander interagieren. Einige Abschnitte von Proteinen bilden Standard-„Motive“: korkenzieherartige Windungen, so genannte Alpha-Helices, und flache Abschnitte, so genannte Beta-Sheets.

Forscher können die Aminosäuresequenz eines Proteins leicht bestimmen. Der Trick besteht darin herauszufinden, wie und warum sich die Proteine falten. Die Wissenschaftler beginnen, dieses Rätsel zu lösen, indem sie erforschen, wie Aminosäuren miteinander interagieren, und sie verwenden leistungsstarke neue Computerprogramme, die helfen, Proteinmotive vorherzusagen. Die Forscher beginnen sogar damit, ihre eigenen brandneuen Proteine zu entwerfen, die bestimmte Aufgaben erfüllen. Diese neue Arbeit hilft den Wissenschaftlern nicht nur zu verstehen, wie sich Proteine falten, sondern auch, wie sie sich falsch falten und bei Krankheiten wie Alzheimer und Mukoviszidose nicht richtig funktionieren. Wenn die Forscher mehr über diese Prozesse wissen, können sie möglicherweise neue Behandlungsmethoden entwickeln.

Warum ist die Form eines Proteins wichtig?

Die Struktur eines Proteins ermöglicht es ihm, seine Aufgabe zu erfüllen. So sind beispielsweise Antikörper wie ein Y geformt. Dies hilft diesen Proteinen des Immunsystems, sich mit einem Ende an fremde Moleküle wie Bakterien oder Viren zu binden, während sie mit dem anderen Ende andere Proteine des Immunsystems rekrutieren. Die DNA-Polymerase III ist donutförmig. Dies hilft ihr, einen Ring um die DNA zu bilden, während sie deren genetische Information kopiert. Und Proteine, die Enzyme genannt werden, haben Rillen und Taschen, die ihnen helfen, sich an anderen Molekülen festzuhalten, um chemische Reaktionen zu beschleunigen. Falsch gefaltete oder fehlgeformte Proteine können Krankheiten verursachen. Sie funktionieren oft nicht mehr richtig und können sich in Geweben ablagern. Die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und die Mukoviszidose sind Beispiele für Krankheiten, die durch fehlgefaltete Proteine verursacht werden.

Welche Arten von Proteinen gibt es?

Es gibt viele verschiedene Arten von Proteinen. Viele Proteine sind zum Beispiel Enzyme, die biochemische Reaktionen unterstützen. Andere haben Formen oder spezifische Funktionen, die den Zellen helfen, ihre Form zu behalten und sich zu bewegen, wie in der vorherigen Antwort beschrieben. Eine andere Art von Proteinen, die so genannten Transporterproteine, sind in die äußere Zellmembran eingebettet und bilden Kanäle, durch die lebenswichtige Stoffe wie Natrium oder Kalium in die Zelle hinein- oder aus ihr herausgelangen können.

Wie nutzen Wissenschaftler Proteinstrukturen, um neue Medikamente zu entwickeln?

Medikamente wirken in der Regel, indem sie die Aktivität bestimmter Proteine im Körper entweder blockieren oder unterstützen. Mithilfe eines Ansatzes, der als strukturbasiertes Wirkstoffdesign bezeichnet wird, können Wissenschaftler eine Vorlage für ein Protein erstellen und diesen Bauplan für die Entwicklung neuer Arzneimittel verwenden. Sie beginnen mit einem Computermodell der Proteinstruktur, die sie untersuchen möchten. Anhand des Computermodells können die Forscher zum Beispiel untersuchen, wie zwei Proteine zusammenwirken. Wenn die Wissenschaftler dann ein Protein ausschalten wollen, würden sie versuchen, ein Molekül zu entwerfen, das diese Wechselwirkung blockiert oder verändert.

Was ist ein Beispiel für ein Medikament, das mit Hilfe des strukturbasierten Wirkstoffdesigns entwickelt wurde?

Forscher nutzten das strukturbasierte Wirkstoffdesign, um einige Anti-HIV-Medikamente zu entwickeln. Die HIV-Protease ist ein Enzym, das das Virus am Leben erhält. Die Kenntnis seiner Struktur ermöglichte es den Forschern, die Arten von Molekülen zu bestimmen, die die HIV-Protease an ihrer Arbeit hindern könnten. Mit Hilfe von Computermodellen gelang es den Wissenschaftlern, die Moleküle, die die Virusproduktion stoppen können, fein abzustimmen. Diese Arbeit führte zu Medikamenten, den so genannten Proteaseinhibitoren.

Wie bestimmen Wissenschaftler Proteinstrukturen?

Forscher verwenden verschiedene bildgebende Verfahren, um die Struktur von Proteinen und anderen komplexen Molekülen zu bestimmen. Mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) können Wissenschaftler sowohl einzelne Proteine als auch größere Strukturen wie Molekülkomplexe (Gruppen von Proteinen, die sich verbinden und als Einheit funktionieren), Viren oder Organellen (spezialisierte Strukturen innerhalb der Zelle, die bestimmte Funktionen erfüllen) „sehen“. Die Röntgenkristallographie und die Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) ermöglichen es den Forschern ebenfalls, Proteine zu betrachten. Bis heute haben Forscher diese Techniken eingesetzt, um die Struktur von mehr als 122 000 Proteinen zu entschlüsseln. Die Protein Data Bank speichert diese Strukturen und ermöglicht Wissenschaftlern den Zugang zu ihnen.

Was ist Kryo-EM, und wie funktioniert es?

Bei der Kryo-EM frieren die Forscher eine Zelle, ein Virus, einen Molekülkomplex oder eine andere Struktur schnell ein, so dass die Wassermoleküle keine Zeit haben, Kristalle zu bilden. Dadurch bleibt die Probe in ihrem natürlichen Zustand erhalten. Die Wissenschaftler verwenden ein Elektronenmikroskop, um die gefrorene Probe mit einem Elektronenstrahl zu bestrahlen. Dadurch wird eine zweidimensionale Projektion der Probe auf einen digitalen Detektor erzeugt. Indem sie Hunderte von Projektionen der Probe aus vielen verschiedenen Winkeln erstellen und dann den Durchschnitt dieser Winkel bilden, erstellen die Wissenschaftler ein dreidimensionales Modell ihrer Struktur. Jüngste Fortschritte in der Kryo-EM ermöglichen sehr detaillierte Bilder von Proteinen und anderen biologischen Strukturen, einschließlich größerer Strukturen wie RNA-Protein-Komplexe.

Was ist Röntgenkristallographie, und wie funktioniert sie?

Bei der Röntgenkristallographie wird ein winziger fester Kristall, der aus Billionen identischer Eiweißmoleküle besteht, mit Röntgenstrahlen bestrahlt. Der Kristall streut die Röntgenstrahlen auf einen elektronischen Detektor, ähnlich wie bei der Aufnahme von Bildern mit einer Digitalkamera. Ein Computer misst die Intensitäten der gestreuten Röntgenstrahlen, um jedem Atom im kristallisierten Molekül eine Position zuzuweisen. Das Ergebnis ist ein dreidimensionales digitales Bild. Mit dieser Methode wurden bereits mehr als 85 Prozent der bekannten Proteinstrukturen bestimmt.

Was ist NMR-Spektroskopie, und wie funktioniert sie?

Die NMR-Spektroskopie arbeitet mit den natürlichen Magneten – den Kernen bestimmter Atome – in den Proteinen. Diese natürlichen zellulären Magnete interagieren mit einem großen Magneten im NMR-Gerät. Der große Magnet zwingt die Magnete des Proteins dazu, sich aufzustellen. Dann beschießen die Forscher die Probe mit einer Reihe von sekundenschnellen Radiowellenimpulsen und beobachten, wie die Magnete des Proteins reagieren. Die Wissenschaftler verwenden mehrere Sätze dieser NMR-Sprengungen und kombinieren die Daten, um ein vollständigeres Bild des Proteins zu erhalten. Obwohl die Röntgenkristallographie größere Proteine untersuchen kann als die NMR, kann die NMR-Technologie Proteine in flüssigen Lösungen untersuchen. Im Gegensatz dazu erfordert die Röntgenkristallographie, dass die Proteine in Kristallen organisiert sind.

Können Wissenschaftler sehen, wie Proteine wirken?

Neue Technologien ermöglichen es den Forschern, von der Erstellung statischer Bilder von Proteinen und anderen Molekülen zu Filmen ihrer Aktionen überzugehen.

Bilder liefern Schnappschüsse davon, was diese zellulären Elemente zu bestimmten Zeitpunkten tun. Obwohl sie wertvolle Informationen liefern, erfassen diese Standbilder nicht, wie sich Proteine und andere Moleküle in den Zellen ständig bewegen und verändern, sich falten und entfalten, während sie interagieren. Das Verständnis dieses dynamischen Systems ist entscheidend, um die Funktionsweise des Lebens zu entschlüsseln. Darüber hinaus gibt es eine ganze Klasse von Proteinen, die sogenannten intrinsisch ungeordneten Proteine, die keine bestimmte Form haben. Ihre Form passt sich dem Geschehen in der Zelle an, so dass es fast unmöglich ist, ein Standbild von ihnen zu machen.

Wissenschaftler verwenden jetzt leistungsstarke Computermodelle, um molekulare Filme zu erstellen, mit denen sie die gesamte Bandbreite der Proteine in Aktion sehen können. Indem sie Informationen aus verschiedenen bildgebenden Verfahren darüber einspeisen, wie Aminosäuren und andere Bausteine zusammenwirken, können Wissenschaftler bewegte Bilder erzeugen. Solche Filme helfen den Forschern zu verstehen, wie Proteine in ihrem natürlichen Zustand funktionieren, und ermöglichen es ihnen, hochspezifische Medikamente zu entwickeln.

Wie sieht die Zukunft der Strukturbiologie aus?

Forscher an der Grenze zur Strukturbiologie führen alle bildgebenden Verfahren zusammen – Röntgenkristallographie, NMR und Kryo-EM. Dadurch können sie eine präzisere Karte davon erstellen, wie Proteine und andere Moleküle aussehen und wie sie interagieren. Die Wissenschaftler können ein einziges Bild erstellen, das sie heranzoomen können, um bestimmte Proteine zu sehen, und auch herauszoomen, um zu sehen, wie sie innerhalb der größeren Zellstruktur interagieren. Neben der Kombination bestehender Techniken entwickeln die Wissenschaftler immer leistungsfähigere Methoden. So ermöglichen beispielsweise neue Röntgenlaser Einblicke in Prozesse, die in weniger als einer Zehntel-Billionstel-Sekunde ablaufen, also in viel kürzeren Zeiträumen als bei anderen Röntgenstrahlungsquellen.

Wissenschaftler verwenden hocheffiziente Methoden, um Proteinstrukturen schneller als je zuvor zu bestimmen. Sie verwenden auch ausgefeilte Techniken, um dreidimensionale Strukturen von Proteinen vorherzusagen. Und sie nutzen leistungsstarke Computermodelle, um neue, in der Natur nicht vorkommende Proteine zu entwerfen und zu schaffen, die nützliche Funktionen haben, z. B. bei der Erkennung und Bekämpfung von Krankheiten. Diese Arbeit wird unser Verständnis für die vielfältigen Funktionen, die Moleküle in der Biologie spielen, weiter verbessern und Fortschritte in der Medizin vorantreiben.


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