Neu entdeckter Genfehler verursacht seltene Lungenerkrankung

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Dirk de Pol, aktualisiert am 11. Februar 2024, Lesezeit: 6 Minuten

In einer von Forschern der Rockefeller University und anderen Institutionen durchgeführten Studie wurde eine noch nie zuvor dokumentierte genetische Störung entdeckt. Diese genetische Fehlfunktion führt zu einer Fehlfunktion einer wichtigen Immunzelle namens Makrophagen, was zu einer seltenen Lungenerkrankung führt. Die Ergebnisse dieser Studie werfen ein Licht auf die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Entstehung von Lungenerkrankungen und eröffnen neue Möglichkeiten für mögliche Behandlungen.

Die Rolle von Makrophagen für die Lungengesundheit

Der Makrophage ist eine lebenswichtige Immunzelle im Körper. Diese Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufnahme und Verdauung schädlicher Substanzen, die von Mikroben und Krebszellen bis hin zu Staub und Ablagerungen reichen. In der Lunge haben Makrophagen eine Doppelfunktion. Sie bekämpfen nicht nur bakterielle Infektionen, sondern befreien die Lunge auch von überschüssigem Tensid, einer protein- und lipidreichen Schicht, die für eine gesunde Lungenfunktion unerlässlich ist. Wenn Tensid jedoch nicht richtig reguliert wird, kann es zu klebrigen Ablagerungen kommen, die Komplikationen verursachen.

Die Entdeckung einer genetischen Fehlfunktion

Im Laufe ihrer Recherche stellten die Ermittler einen Zusammenhang bei einer ausgewählten Gruppe erkrankter Kinder fest. Diese Kinder hatten mit schweren Lungenerkrankungen wie pulmonaler alveolärer Proteinose (PAP), fortschreitender polyzystischer Lungenerkrankung und wiederkehrenden bakteriellen und viralen Infektionen zu kämpfen. Die Forscher analysierten die Genomdaten dieser Kinder und machten eine erstaunliche Entdeckung. Sie fanden heraus, dass diese Kinder ein gemeinsames Merkmal hatten – das Fehlen eines chemischen Rezeptors namens CCR2, der für die Aktivierung von Alveolarmakrophagen verantwortlich ist.

Dieser fehlende Rezeptor, CCR2, wurde noch nie zuvor mit einer Krankheit in Verbindung gebracht. Die Forscher unter der Leitung von Jean-Laurent Casanova von Rockefeller und Anna-Lena Neehus vom Institut Imagine veröffentlichten ihre Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Cell. Darüber hinaus ergab die Studie, dass diesen Kindern auch die Hälfte ihrer Alveolarmakrophagen fehlte, die sich in den Lungenbläschen befinden . Dieser Mangel beeinträchtigte die Abwehr- und Reinigungsmechanismen der Lunge erheblich.

Die Bedeutung von CCR2 für die Lungenfunktion

CCR2, auch bekannt als CC-Motiv-Chemokinrezeptor 2, ist ein chemischer Rezeptor, der auf der Oberfläche von Alveolarmakrophagen vorkommt. Es reagiert auf einen chemischen Liganden namens CCL-2, der von Monozyten, einer Art weißer Blutkörperchen, exprimiert wird. Der Rezeptor und der Ligand arbeiten zusammen, um Makrophagen an die Infektionsstelle zu rufen und den entsprechenden Tensidspiegel in der Lunge aufrechtzuerhalten. Ohne CCR2 können Monozyten die Bereiche, in denen sie benötigt werden, nicht lokalisieren, was zu einer Beeinträchtigung der Lungenfunktion führt.

Die Forscher führten eine Live-Bildanalyse durch und beobachteten, dass Monozyten von Personen mit CCR2-Mangel ziellos umherwanderten und sich ihres Ziels nicht sicher waren. Im Gegensatz dazu wanderten Monozyten von gesunden Personen koordiniert, gesteuert durch die Interaktion zwischen CCR2 und CCL-2. Diese Richtungslosigkeit macht Personen mit CCR2-Mangel anfälliger für Mykobakterieninfektionen, da die Makrophagen die Mykobakteriencluster nicht erreichen und sie effektiv eliminieren können.

Genetische Vererbung und konsanguine Ehen

Interessanterweise haben die Kinder in der Studie den CCR2-Mangel von ihren Eltern geerbt, die von der Krankheit nicht betroffen waren. Jeder Elternteil trug eine Kopie des krankheitsverursachenden Gens und beide Kopien wurden an seine Kinder weitergegeben. Dieses Phänomen wird als autosomal-rezessive Vererbung bezeichnet. Blutsverwandte Ehen, bei denen die Eltern verwandt sind, erhöhen das Risiko, solche Mutationen zu erben. Die Studie identifizierte mehrere Kinder, die aus blutsverwandten Ehen hervorgegangen waren, und unterstrich die Bedeutung einer genetischen Beratung in solchen Fällen.

Diagnostisches Potenzial und zukünftige Forschung

Das Fehlen von CCR2 führt zu einer Anreicherung des Chemokins CCL-2 im Blut und Plasma. Diese Beobachtung eröffnet die Möglichkeit, hohe CCL-2-Werte als diagnostischen Test für das Screening von Patienten mit ungeklärten Lungen- oder Mykobakterienerkrankungen zu verwenden. Der Nachweis erhöhter CCL-2-Spiegel könnte wertvolle Einblicke in die genetische Grundlage dieser Erkrankungen liefern. In zukünftigen Forschungen planen Casanova und sein Team, Genmutationen in CCL-2 selbst und nicht in seinem Rezeptor CCR2 zu untersuchen, um ein tieferes Verständnis darüber zu erlangen, wie diese Fehler die Krankheitsentwicklung beeinflussen.

Fazit

Die Entdeckung einer nie zuvor dokumentierten genetischen Fehlfunktion im Zusammenhang mit einer seltenen Lungenerkrankung hat neue Wege für die Forschung und mögliche Behandlungen eröffnet. Es wurde festgestellt, dass das Fehlen des chemischen Rezeptors CCR2 und der daraus resultierende Mangel an Alveolarmakrophagen die Abwehr- und Reinigungsmechanismen der Lunge stark beeinträchtigen. Das Verständnis der Rolle von Makrophagen und der genetischen Faktoren, die an der Lungengesundheit beteiligt sind, ist für die Entwicklung gezielter Therapien und die Verbesserung der Patientenergebnisse von entscheidender Bedeutung.

Die Studie, die von Forschern der Rockefeller University und anderen Institutionen durchgeführt wurde, unterstreicht die Bedeutung genetischer Faktoren bei Lungenerkrankungen. Es unterstreicht auch die Bedeutung blutsverwandter Ehen für die Vererbung genetischer Mutationen. Das diagnostische Potenzial erhöhter CCL-2-Spiegel bietet einen vielversprechenden Weg zur Früherkennung und Intervention.

Mit der weiteren Forschung hoffen die Wissenschaftler, ein tieferes Verständnis der genetischen Grundlagen von Lungenerkrankungen zu erlangen und mögliche Behandlungen zu erforschen, die auf die funktionsgestörten Immunzellen abzielen. Diese Entdeckung bringt uns der Aufklärung der Komplexität der Lungengesundheit und der Bereitstellung einer besseren Versorgung für Personen, die von diesen seltenen Erkrankungen betroffen sind, einen Schritt näher.

Quelle

  1. Anna-Lena Neehus, Brenna Carey, Marija Landekic, Patricia Panikulam, Gail Deutsch, Masato Ogishi, Carlos A. Arango-Franco, Quentin Philippot, Mohammadreza Modaresi, Iraj Mohammadzadeh, Melissa Corcini Berndt, Darawan Rinchai, Tom Le Voyer, Jérémie Rosain, Mana Momenilandi, Marta Martin-Fernandez, Taushif Khan, Jonathan Bohlen, et al. Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease. Cell, 2024; 187 (2): 390 DOI: 10.1016/j.cell.2023.11.036

ddp


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