Fünf epigenetische Uhren enthüllen neue Signale des biologischen Alterns

Eine umfangreiche Multi-Omics-Studie liefert erstmals eine detaillierte Erklärung dafür, warum fünf weitverbreitete epigenetische Uhren so unterschiedliche Aspekte des biologischen Alterns abbilden, und zeigt gleichzeitig, wie neu entwickelte Transkriptom-basierte Alterswerte, sogenannte Transcriptomic Aging Gene Scores (TAGS), die Interpretation dieser Uhren erheblich verbessern und mit realen Gesundheitsergebnissen wie Gebrechlichkeit, Mortalität und chronischen Erkrankungen in Verbindung stehen können.

Warum epigenetische Uhren für die Alternsforschung so wichtig sind

Manche Menschen bleiben trotz gleichen Lebensalters deutlich gesünder als andere. Dieser Unterschied lässt sich häufig nicht durch das chronologische Alter erklären, sondern durch das biologische Alter, das den tatsächlichen Zustand von Zellen und Geweben widerspiegelt.

Epigenetische Uhren nutzen DNA-Methylierungsmuster (DNAm), um dieses biologische Altern messbar zu machen. Sie gelten in vielen Studien als treffsicherer für die Vorhersage gesundheitlicher Risiken als das kalendarische Alter allein.

Bislang war jedoch unklar, welche biologischen Prozesse hinter den Vorhersagen der einzelnen Uhren tatsächlich stehen. Genau diese Lücke wollte die neue Studie schließen, indem sie epigenetische Alterssignale mit Genexpressionsmustern im Blut verknüpfte.

Studiendesign: Fast 3.300 Teilnehmende und fünf Uhren im Vergleich

Die Forschenden werteten Daten aus der Health and Retirement Study (HRS) Venous Blood Study aus, einer großen US-amerikanischen Langzeitstudie zu Alterung und Gesundheit. Von den 4.018 Teilnehmenden mit vorliegenden DNAm-Daten konnten letztlich 3.227 Personen einbezogen werden, da für sie vollständige Transkriptom- und Kovariatendaten zur Verfügung standen.

Für die Entwicklung und interne Validierung der neuen Transkriptom-Scores wurde die Stichprobe zufällig aufgeteilt:

• 80 Prozent der Teilnehmenden bildeten das Trainingsset.
• 20 Prozent dienten als unabhängiges Test-Set zur Validierung.

Untersucht wurden fünf der bekanntesten epigenetischen Uhren:

• Horvath-Uhr
• Hannum-Uhr
• PhenoAge
• GrimAge
• DunedinPACE

Anhand der Trainingsdaten führte das Team Analysen zur differenziellen Genexpression (Differential Gene Expression, DGE) durch, um Gene zu identifizieren, deren Aktivität mit der jeweiligen epigenetischen Altersbeschleunigung zusammenhängt. Die daraus resultierenden Genlisten wurden anschließend mittels Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) biologischen Signalwegen zugeordnet.

Abschließend entwickelten die Forschenden für jede Uhr einen eigenen Transcriptomic Aging Gene Score (TAGS) und prüften dessen Zusammenhang mit epigenetischer Altersbeschleunigung sowie zahlreichen altersbezogenen Gesundheitsindikatoren im zurückgehaltenen Test-Datensatz.

Zentrale Ergebnisse: Jede Uhr misst etwas anderes

Große Unterschiede in der Zahl differenziell exprimierter Gene

Die Anzahl der mit den jeweiligen Uhren assoziierten differenziell exprimierten Gene (DEGs) unterschied sich drastisch, von nur 49 Genen bei der Horvath-Uhr bis zu 3.204 Genen bei DunedinPACE. Bemerkenswert: Diese Unterschiede standen in keinem klaren Zusammenhang mit der Anzahl der zugrunde liegenden CpG-Stellen der jeweiligen Uhr. Größere epigenetische Uhren erfassten also nicht automatisch mehr Genexpressionsveränderungen.

Kein einziges Gen war bei allen fünf Uhren gleichzeitig differenziell exprimiert. DunedinPACE wies zudem den höchsten Anteil an einzigartigen, nur für diese Uhr spezifischen Genen auf. Die größten Überschneidungen zeigten sich zwischen den sogenannten Uhren der zweiten und dritten Generation, insbesondere zwischen GrimAge, PhenoAge und DunedinPACE.

Unterschiedliche biologische Signalwege je nach Uhr

Auch auf Ebene der biologischen Signalwege zeigten sich deutliche Unterschiede. DunedinPACE war mit den meisten Signalwegen assoziiert, die Horvath-Uhr mit den wenigsten. Kein einziger Reactome-Signalweg war bei allen fünf Uhren gemeinsam vertreten, wenngleich mehrere immunbezogene Signalwege, darunter Prozesse der neutrophilen Degranulation sowie der angeborenen Immunantwort, bei Hannum, PhenoAge, GrimAge und DunedinPACE gleichermaßen auftraten.

Jede Uhr zeigte darüber hinaus ein eigenes biologisches Profil:

• Horvath-Uhr: Stoffwechselprozesse und Signaltransduktion
• Hannum-Uhr: Homöostase und Prozesse der Gefäßwand
• GrimAge: Interferon-Signalwege
• PhenoAge: Zelluläre Seneszenz
• DunedinPACE: Proteinstoffwechsel, Immunsignalwege, Entwicklung des Nervensystems und zelluläre Atmung

Bei einer breiteren Betrachtung mittels Gene Ontology (GO) zeigten sich jedoch stärkere Gemeinsamkeiten. Vier übergeordnete funktionelle Themen kristallisierten sich heraus: metabolische und makromolekulare Prozesse, Entwicklungsprozesse, Immunfunktionen sowie regulatorische Signalwege. Die molekularen Signaturen der Uhren unterscheiden sich also im Detail erheblich, teilen aber grundlegende biologische Alterungsprozesse.

TAGS: Transkriptom-Scores mit stärkerer klinischer Aussagekraft

Aus den identifizierten differenziell exprimierten Genen entwickelten die Forschenden für jede Uhr einen eigenen TAGS-Wert. Jeder dieser Scores korrelierte positiv mit seiner zugehörigen epigenetischen Uhr, die stärkste Korrelation zeigte sich bei DunedinPACE.

Bemerkenswert ist, dass die TAGS-Werte in mehreren Fällen engere Zusammenhänge mit altersbezogenen Gesundheitsmaßen aufwiesen als die ursprünglichen epigenetischen Uhren selbst. Stärkere Assoziationen zeigten sich unter anderem bei:

• Mortalität
• Gebrechlichkeit (Frailty)
• Aktivitäten des täglichen Lebens (ADLs)
• Gehgeschwindigkeit
• Herzproblemen
• Diabetes
• Lungenproblemen
• Telomerlänge
• Interleukin-6

Keine signifikante Vorhersagekraft zeigten die TAGS-Werte hingegen für psychische Probleme, während die Zusammenhänge mit Griffstärke, kognitiver Leistungsfähigkeit und Interleukin-10 uneinheitlich ausfielen.

In drei externen Datensätzen ließen sich vergleichbare, wenn auch variable Korrelationen mit den jeweiligen epigenetischen Uhren sowie Zusammenhänge mit krankheitsbezogenen Endpunkten nachweisen. Dies liefert erste, vorläufige Hinweise auf die Übertragbarkeit der neuen Transkriptom-Scores auf andere Populationen.

Was die Ergebnisse für die Alternsforschung bedeuten

Die Studie zeigt, dass die etablierten epigenetischen Uhren keinen einzigen, universellen Alterungsmechanismus abbilden, sondern jeweils unterschiedliche biologische Signalwege repräsentieren. Epigenetische Altersbeschleunigung steht demnach in klar nachweisbarem Zusammenhang mit spezifischen Genexpressionsmustern im Blut, was zu einem besseren biologischen Verständnis der Uhren beiträgt.

Die neu entwickelten TAGS-Werte ergänzen die bestehenden epigenetischen Uhren und zeigten in mehreren Bereichen sogar stärkere Zusammenhänge mit altersbedingten Erkrankungen, körperlicher Funktionsfähigkeit und Mortalität.

Einschränkend weisen die Autorinnen und Autoren darauf hin, dass die Analysen auf Blutproben überwiegend weißer älterer Erwachsener beruhen und das TAGS-Testset aus derselben Kohorte stammt. Weitere Validierungsstudien in diversen, unabhängigen Populationen sind daher notwendig, bevor ein klinischer Einsatz der Transkriptom-Scores in Betracht gezogen werden kann.

Die Ergebnisse machen epigenetische Uhren insgesamt biologisch besser interpretierbar und liefern eine solide Grundlage für künftige Forschung sowie weiterführende Validierungsstudien im Bereich der Altersmedizin.

Dieser Beitrag beschäftigt sich mit einem medizinischen Thema, einem Gesundheitsthema oder einem oder mehreren Krankheitsbildern. Dieser Artikel dient nicht der Selbst-Diagnose und ersetzt auch keine Diagnose durch einen Arzt oder Facharzt. Bitte lesen und beachten Sie hier auch den Hinweis zu Gesundheitsthemen!

Häufig gestellte Fragen (FAQs)

Was ist der Unterschied zwischen einer epigenetischen Uhr und dem chronologischen Alter? Das chronologische Alter beschreibt lediglich die Anzahl gelebter Jahre und lässt sich nicht verändern. Epigenetische Uhren hingegen schätzen anhand von DNA-Methylierungsmustern den tatsächlichen biologischen Zustand von Zellen und Geweben. Zwei Menschen mit demselben Geburtsjahr können also ein völlig unterschiedliches biologisches Alter aufweisen, abhängig von Lebensstil, Umweltfaktoren, chronischen Erkrankungen und genetischer Veranlagung. Aus diesem Grund gelten epigenetische Uhren in der Forschung zunehmend als aussagekräftigere Marker für Gesundheitsrisiken als das reine Geburtsdatum.

Warum liefern verschiedene epigenetische Uhren unterschiedliche Ergebnisse? Jede Uhr wurde ursprünglich anhand unterschiedlicher Trainingsdaten und biologischer Zielgrößen entwickelt. Die Horvath-Uhr etwa wurde primär zur Schätzung des chronologischen Alters konstruiert, während GrimAge und DunedinPACE gezielt auf die Vorhersage von Mortalität und Krankheitsrisiko ausgerichtet wurden. Diese unterschiedlichen Entwicklungsziele führen dazu, dass die Uhren auf komplett unterschiedliche CpG-Stellen und in der Folge auf unterschiedliche Gene und Signalwege zugreifen. Wer also nur eine einzelne Uhr zur Bewertung des eigenen biologischen Alters heranzieht, erhält lediglich einen Ausschnitt aus einem deutlich komplexeren biologischen Bild.

Was genau misst ein Transcriptomic Aging Gene Score (TAGS)? Ein TAGS-Wert fasst die kombinierte Aktivität mehrerer Gene zusammen, die in der Studie statistisch mit der Altersbeschleunigung einer bestimmten epigenetischen Uhr in Verbindung standen. Anders als die DNA-Methylierung, die eher langfristige, stabile Regulationsmuster abbildet, spiegelt die Genexpression die aktuelle, dynamische Aktivität der Zellen wider. TAGS-Werte liefern damit eine Art momentane Funktionsebene der Biologie, die die epigenetischen Uhren um eine zusätzliche, ergänzende Perspektive erweitert, statt sie zu ersetzen.

Können epigenetische Uhren bereits im Alltag zur Gesundheitsvorsorge genutzt werden? Aktuell nicht im Sinne einer verlässlichen medizinischen Diagnostik. Die vorliegende Studie basiert überwiegend auf Blutproben weißer älterer Erwachsener aus einer einzigen US-amerikanischen Kohorte, und auch das Test-Set zur Validierung der TAGS-Werte stammte aus derselben Studienpopulation. Bevor epigenetische Uhren oder Transkriptom-Scores in der klinischen Praxis, etwa zur individuellen Risikoeinschätzung, eingesetzt werden können, sind weitere unabhängige Studien in ethnisch und sozioökonomisch diverseren Bevölkerungsgruppen sowie in unterschiedlichen Altersspannen notwendig.

Welche Gesundheitsbereiche zeigten die stärksten Zusammenhänge mit den neuen Scores? Die deutlichsten Zusammenhänge fanden sich bei Mortalität, Gebrechlichkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens und Gehgeschwindigkeit, also bei Messgrößen, die die allgemeine körperliche Funktionsfähigkeit im Alter widerspiegeln. Auch bei chronischen Erkrankungen wie Herzproblemen, Diabetes und Lungenerkrankungen sowie bei biologischen Markern wie Telomerlänge und Interleukin-6 zeigten sich robuste Verbindungen. Schwächer oder uneinheitlich fielen die Zusammenhänge bei psychischen Beschwerden, Griffstärke und kognitiver Leistungsfähigkeit aus, was darauf hindeutet, dass Blutbasierte Marker bestimmte Aspekte des Alterns besser abbilden als andere.

Quellen

Arpawong, T. E., Cole, S., Badhesha, H., Kim, J. K., Beam, C. R., Klopack, E. T., Siegmund, K., Thyagarajan, B., & Crimmins, E. M. (2026). How epigenetic clocks tick: Unpacking the black box by deciphering biological pathways and transcriptomic signatures of accelerated aging. npj Aging. https://doi.org/10.1038/s41514-026-00446-x

Kumar Malesu, V. (2026, July 22). Five epigenetic clocks reveal shared and distinct signals of aging. News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20260722/Five-epigenetic-clocks-reveal-shared-and-distinct-signals-of-aging.aspx

Health and Retirement Study (HRS). (2026). Venous Blood Study documentation. University of Michigan.