Atemwegsviren wecken ruhende Brustkrebszellen und erhöhen das Rückfallrisiko

Neue Forschungsergebnisse zeigen, wie häufige Atemwegsviren wie Influenza und COVID-19 ruhende Brustkrebszellen in der Lunge reaktivieren können. Dieser Prozess erhöht das Risiko eines metastasierenden Rückfalls, selbst Jahre nach der Erstbehandlung. Durch das Verständnis dieser Mechanismen können Patienten und Gesundheitsdienstleister Wege finden, um diese versteckte Gefahr zu verringern.

An der in Nature veröffentlichten Studie war ein internationales Forscherteam beteiligt. Sie untersuchten, wie respiratorische Virusinfektionen die Ruhephase von disseminierten Krebszellen (DCCs) in Brustkrebsmodellen stören. Diese Ergebnisse zeigen einen immunvermittelten Signalweg auf, der das Krebswachstum fördert, und bieten Einblicke in neue Präventionsansätze.

Brustkrebs ist nach wie vor die häufigste Krebsart bei Frauen und eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten. Nach der Remission können DCCs über längere Zeit inaktiv bleiben, bevor sie einen Rückfall verursachen. Faktoren in der Tumormikroumgebung spielen eine entscheidende Rolle dabei, ob diese Zellen inaktiv bleiben oder zu wachsen beginnen.

Verständnis von Atemwegsinfektionen und deren Auswirkungen auf Brustkrebs

Atemwegsinfektionen betreffen jedes Jahr Milliarden Menschen weltweit, insbesondere während der Grippesaison. Diese Infektionen verursachen Lungenentzündungen und erhöhen den Spiegel von entzündungsfördernden Zytokinen wie Interferonen (IFNs) und Interleukin-6 (IL-6). Als Reaktion darauf vermehren sich Immunzellen wie Makrophagen, T-Zellen und Neutrophile.

Solche Entzündungen werden seit langem mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht. In dieser Studie konzentrierten sich die Forscher darauf, wie diese Veränderungen ruhende Brustkrebszellen beeinflussen. Ihre Arbeit zeigt, dass selbst leichte Infektionen diese Zellen wecken können, was zu einem höheren Risiko für ein Wiederauftreten von Brustkrebs führt.

Das Team verwendete Mausmodelle, um die Ruhephase von Brustkrebs zu simulieren. Durch die Infektion von Mäusen mit Viren wie Influenza A (IAV) und einem an Mäuse angepassten SARS-CoV-2-Stamm (MA10) beobachteten sie dramatische Veränderungen im Verhalten der Krebszellen. Diese Experimente bilden eine Grundlage für das Verständnis der Risiken für den Menschen.

 Wichtige Erkenntnisse aus den Mausmodell-Experimenten

Auswirkungen des Influenzavirus auf ruhende Brustkrebszellen

Im MMTV-Her2-Mausmodell, das die Ruhephase von Brustkrebs nachahmt, verabreichten die Forscher eine subletale Dosis IAV. Sowohl krebskranke als auch Wildtyp-Mäuse zeigten ähnliche Entzündungsreaktionen und Virusclearance.

Die Lungenanalyse ergab einen Anstieg der HER2-positiven Zellen nach der Infektion. Vor der Infektion waren nur vereinzelte ruhende DCCs vorhanden. 3 bis 15 Tage nach der Infektion stieg die Metastasierungslast um das bis zu 1.000-Fache. Dieser Anstieg hielt über Monate hinweg an, bis zu neun Monate später.

Es traten keine Veränderungen in den Brustdrüsen oder zirkulierenden Krebszellen auf, was bestätigt, dass das Wachstum lokal in der Lunge stattfand. Proliferationsmarker wie Ki67 stiegen frühzeitig signifikant an, was auf ein schnelles Erwachen ruhender Zellen hindeutet.

Ruhende DCCs weisen typischerweise einen mesenchymalen Zustand auf, der durch Vimentin-Positivität gekennzeichnet ist. Nach der Infektion verlagerten sich diese Zellen in einen epithelialen Zustand und gewannen EpCAM-Expression. Dieser hybride Phänotyp ermöglichte die Proliferation unter Beibehaltung einiger mesenchymaler Merkmale und erleichterte das Verlassen des Ruhezustands.

Die RNA-Sequenzierung deckte aktivierte Signalwege auf, darunter IL-6–JAK–STAT3-Signalgebung, Angiogenese und Umbau der extrazellulären Matrix. Diese Veränderungen unterstützen das Tumorwachstum und erhalten die aktivierten Zellen aufrecht.

Rolle von IL-6 und Immunzellen bei der Aktivierung von Krebs

IL-6 erwies sich in der Anfangsphase als entscheidender Mediator. Es trieb den Übergang von mesenchymalen zu hybriden Zellen voran und förderte die Zellvermehrung. Später hielten CD4+-T-Zellen die erweckte Population aufrecht, indem sie die CD8+-Immunantworten unterdrückten.

Die Genprofilierung zeigte, dass CD4+-Zellen in tumortragenden Mäusen einen reduzierten Mitochondrienanteil und eine geringere Effektorfunktion aufwiesen. Dies schränkte die CD8+-Zytotoxizität ein und ermöglichte es den Krebszellen, sich zu vermehren. Die Depletion von CD4+-Zellen stellte die CD8+-Aktivität wieder her, was zu einer besseren DCC-Eliminierung führte.

Auch Makrophagen wechselten in einen tumorunterstützenden Zustand, was das Wiederauftreten weiter begünstigte. Diese Immunveränderungen verdeutlichen, wie Atemwegsviren ein krebsförderndes Umfeld in der Lunge schaffen.

Das COVID-19-Virus und seine Auswirkungen auf die Dormanz von Brustkrebs

Um die Auswirkungen von COVID-19 zu testen, verwendeten die Forscher den SARS-CoV-2-Stamm MA10. Die Infektion löste die Produktion von IFNα und IL-6 in der Lunge aus.

28 Tage nach der Infektion nahmen die HER2-positiven Zellen deutlich zu. Die Ki67-Positivität stieg schrittweise an, wobei Vimentin reduziert und EpCAM vorübergehend erhöht war. Diese Veränderungen waren von IL-6 abhängig, da IL-6-Knockout-Mäuse geringere Auswirkungen zeigten.

Dieser zweiphasige Prozess – IL-6-gesteuerte Expansion gefolgt von CD4+-Nischenbildung – spiegelt die Auswirkungen der Influenza wider. Er unterstreicht das breite Risiko durch verschiedene Atemwegsviren.

Menschliche Daten, die ein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten von Brustkrebs belegen

Die Daten zu Menschen stammen aus der United Kingdom Biobank (UKB). Unter 4.837 Krebsüberlebenden, die vor 2015 diagnostiziert wurden, hatten SARS-CoV-2-positive Personen ein höheres Sterberisiko.

Die Odds Ratio für die Gesamtmortalität betrug 4,5 und sank nach Ausschluss der COVID-19-Todesfälle auf 2,56. Die Krebssterblichkeit stieg um fast das Doppelte (OR: 1,85). Die Risiken erreichten kurz nach der Infektion ihren Höhepunkt, was mit der schnellen DCC-Expansion im Mausmodell übereinstimmt.

Die Flatiron Health Database analysierte Frauen mit Brustkrebs. Bei denjenigen, die nach der Diagnose an COVID-19 erkrankten, lag das Hazard Ratio für die Metastasierung in die Lunge bei 1,44, bereinigt um demografische Faktoren. Selbst nach weiteren Bereinigungen um Subtyp und Komorbiditäten blieb der Trend mit 1,41 bestehen, wenn auch nicht mehr statistisch signifikant.

Diese Datensätze bestätigen, dass respiratorische Virusinfektionen das Rückfallrisiko beim Menschen erhöhen. Die größte Gefahr besteht kurz nach der Infektion, was die Bedeutung rechtzeitiger Interventionen unterstreicht.

Mechanismen, die das Erwachen ruhender Brustkrebszellen vorantreiben

Die Studie skizziert einen klaren Weg: Virusinfektionen induzieren eine Lungenentzündung und erhöhen den IL-6-Spiegel. Dieses Zytokin veranlasst ruhende Zellen, durch phänotypische Veränderungen aus ihrer Ruhephase zu erwachen.

Anschließende Immunveränderungen, wie CD4+ T-Zell-Nischen, hemmen die Antitumor-Reaktionen. Die Umgestaltung der extrazellulären Matrix und angiogene Signale sorgen für eine unterstützende Mikroumgebung.

Andere Faktoren, wie Kollagenvernetzung und Metalloproteinase-Aktivität, verbessern die Nachhaltigkeit des Tumors. Diese Erkenntnisse zeigen, warum ruhende Brustkrebszellen nach Infektionen aktiv werden.

Präventionsstrategien zur Verringerung des Risikos eines Brustkrebsrezidivs

Um Risiken zu mindern, ist eine Impfung gegen häufige Atemwegsviren von entscheidender Bedeutung. Jährliche Grippeimpfungen und COVID-19-Auffrischungsimpfungen können Infektionen verhindern, die das Wiederaufleben von Krebs auslösen.

Brustkrebsüberlebende sollten ihre Atemwegsgesundheit genau überwachen. Eine sofortige Behandlung von Infektionen kann Entzündungen begrenzen. Die Besprechung personalisierter Strategien mit Onkologen, wie z. B. entzündungshemmende Therapien, könnte hilfreich sein.

Zu den Tipps für den Lebensstil gehört die Stärkung des Immunsystems durch Ernährung, Bewegung und Schlaf. Das Meiden von überfüllten Orten während der Virussaison verringert die Ansteckungsgefahr. Diese Maßnahmen helfen Patientinnen, das Risiko einer Metastasierung von Brustkrebs zu senken.

Neueste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass IL-6-Signalwege angegangen werden sollten. Zukünftige Therapien könnten diese Signalübertragung blockieren, um das Aufwachen aus dem Ruhezustand zu verhindern. Sich über klinische Studien auf dem Laufenden zu halten, gibt Hoffnung auf bessere Ergebnisse.

Schlussfolgerungen zu Atemwegsviren und Brustkrebs

Atemwegsinfektionen fördern das Erwachen und die Ausbreitung ruhender Brustkrebszellen. Ein IL-6-abhängiger phänotypischer Wechsel initiiert das Wachstum, während CD4+-Nischen es aufrechterhalten, indem sie die CD8+-Reaktionen beeinträchtigen.

Daten von Mäusen und Menschen zeigen ein erhöhtes Rückfallrisiko, insbesondere kurz nach der Infektion. Dies unterstreicht die Notwendigkeit von Impfungen und gezielten Präventionsmaßnahmen, um das Fortschreiten von Metastasen zu verringern.

Durch die Bekämpfung dieser immunbedingten Signalwege könnten neue Strategien Krebsüberlebende schützen. Das Bewusstsein für diesen Zusammenhang zwischen Viren und Brustkrebsrückfällen ermöglicht bessere Gesundheitsentscheidungen.

Häufig gestellte Fragen (FAQs)

Was sind ruhende Brustkrebszellen?

Ruhende Brustkrebszellen, auch als disseminierte Krebszellen (DCCs) bekannt, sind Krebszellen, die sich vom Primärtumor ausbreiten, aber an entfernten Stellen wie der Lunge inaktiv bleiben. Sie können nach der ersten Behandlung und Remission jahrelang oder sogar jahrzehntelang in diesem ruhenden Zustand verbleiben. Faktoren in der Tumormikroumgebung und externe Auslöser wie Entzündungen bestimmen, ob sie ruhend bleiben oder aktiv werden und metastatische Tumore bilden.

Wie wecken Atemwegsviren ruhende Brustkrebszellen?

Respiratorische Viren verursachen Lungenentzündungen, die zu erhöhten Konzentrationen von Zytokinen wie IL-6 führen. Dies löst eine phänotypische Veränderung in ruhenden Zellen aus, die von einem mesenchymalen Zustand (Vimentin-positiv) in einen hybriden mesenchymalen-epithelialen Zustand übergehen und so die Proliferation fördern. Der Prozess umfasst zwei Phasen: eine anfängliche IL-6-gesteuerte Expansion und eine spätere Erhaltung durch CD4+ T-Zellen, die die Anti-Tumor-CD8+-Reaktionen unterdrücken.

Welche Viren wurden in der Studie untersucht?

Die Studie untersuchte das Influenza-A-Virus (IAV) und einen an Mäuse angepassten Stamm von SARS-CoV-2 (MA10), um COVID-19 zu simulieren. Beide Viren induzierten ähnliche Effekte, darunter eine erhöhte Metastasierungslast und die Proliferation von HER2-positiven Zellen in der Lunge von Mäusen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass andere häufige Atemwegsviren vergleichbare Auswirkungen haben könnten.

Erhöht COVID-19 das Risiko eines Brustkrebsrezidivs?

Ja, Daten der UK Biobank zeigten, dass SARS-CoV-2-positive Krebsüberlebende im Vergleich zu Negativen eine höhere Gesamtmortalität (OR: 4,5) und krebsbedingte Mortalität (OR: 1,85) aufwiesen. Die Flatiron Health Database wies ein Hazard Ratio von 1,44 für das Fortschreiten von Metastasen bei Brustkrebspatientinnen nach COVID-19 aus. Die Risiken waren unmittelbar nach der Infektion am höchsten, was mit der in Modellen beobachteten schnellen DCC-Expansion übereinstimmt.

Quelle