Welche Leukodystrophien gibt es?

Der Begriff Leukodystrophie bezieht sich auf genetisch bedingte Krankheiten, die vorwiegend die weiße Substanz des zentralen Nervensystems (ZNS) betreffen. Die weiße Substanz ist ein Gewebe, das aus Bündeln von Nervenfasern (Axonen) besteht, die Nervenzellen miteinander verbinden. Die Fasern sind von einer isolierenden Schicht aus Proteinen und Fettstoffen (Lipiden), dem Myelin, umhüllt und geschützt. Myelin versorgt die Nervenzellen mit Nährstoffen und trägt dazu bei, die Signale zwischen den Zellen zu beschleunigen, so dass sie Nachrichten schnell senden und empfangen können. Es wird allgemein auch als Myelinscheide bezeichnet.

Leukodystrophie ist keine einzelne Erkrankung. Es handelt sich um eine Gruppe seltener, hauptsächlich vererbter neurologischer Erkrankungen, die als Leukodystrophien bekannt sind und auf einer abnormalen Produktion, Verarbeitung oder Entwicklung von Myelin und anderen Bestandteilen der weißen Substanz des ZNS beruhen, wie z. B. den Oligodendrozyten und Astrozyten genannten Zellen. Oligodendrozyten und Astrozyten gehören zu einer Gruppe von Zellen, die als Gliazellen bezeichnet werden und die Nervenzellen umgeben, unterstützen und isolieren.

Leukodystrophien sind in der Regel progressiv, d. h. sie verschlimmern sich im Laufe der Zeit. Einige Formen treten bereits bei der Geburt auf, während andere erst im Kleinkindalter Symptome hervorrufen können. Einige wenige Leukodystrophien betreffen hauptsächlich Erwachsene.

Wodurch werden diese Störungen verursacht?

Alle Leukodystrophien sind das Ergebnis von Gendefekten (Mutationen).

Das weißliche Myelin, aus dem ein Großteil der weißen Substanz des Gehirns besteht, ist eine komplexe Substanz, die sich aus vielen verschiedenen Proteinen und Lipiden (Fettstoffen) zusammensetzt. Die Produktion, der Abbau und die Aufrechterhaltung der einzelnen Proteine und Lipide werden von einer bestimmten Gruppe von Genen gesteuert. Jede Art von Leukodystrophie wird durch einen Defekt in einem der Gene verursacht, die die Struktur oder Menge eines der Proteine oder Lipide im Myelin steuern. Mutationen in einem dieser Gene können die Funktionsweise des Lipids oder Proteins beeinträchtigen und die normale Bildung, Verarbeitung und Entwicklung des Myelins sowie die Funktion der weißen Substanz unterbrechen. Eine Beschädigung oder Zerstörung des Myelins kann die Geschwindigkeit von Gehirnsignalen verlangsamen oder verzögern oder sie daran hindern, ihr Ziel zu erreichen.

Was sind die Symptome?

Die Symptome der Leukodystrophie variieren je nach Typ und können in den frühen Stadien der Erkrankung schwer zu erkennen sein. Jede Art von Leukodystrophie beeinträchtigt das Myelin unterschiedlich und in verschiedenen Teilen des ZNS, was zu einer Reihe von Symptomen führt.

Das häufigste Symptom ist eine allmähliche Funktionsverschlechterung bei einem Säugling oder Kind, dem es zuvor gut ging. Ein fortschreitender Verlust kann sich zeigen in:

• Muskeltonus
• Gleichgewicht und Mobilität
• Gehen (Gangart)
• Rede
• Fähigkeit zu essen
• Vision
• Hören
• Verhalten

Weitere Symptome können sein:

• Lernbehinderungen
• Blasenprobleme
• Atemprobleme
• Entwicklungsverzögerung
• Störungen der Muskelkontrolle
• Krampfanfälle

Wie viele verschiedene Leukodystrophien gibt es?

Wissenschaftler haben mehr als 50 verschiedene Leukodystrophien identifiziert. Zu den spezifischen Typen gehören:

• Alexander-Krankheit – eine Erkrankung, die durch die Zerstörung der weißen Substanz und die Bildung abnormaler Eiweißklumpen, so genannter Rosenthal-Fasern, gekennzeichnet ist, die sich in den Astrozyten des Gehirns ansammeln. Die Alexander-Krankheit wird durch Mutationen im GFAP-Gen verursacht.
• Autosomal-dominante Leukodystrophie mit autonomen Erkrankungen (ADLD) – eine seltene, langsam fortschreitende Erkrankung, die durch das Auftreten einer autonomen Dysfunktion (Funktionsstörung der Nerven, die nicht willkürliche Körperfunktionen wie Herzfrequenz, Blutdruck und Schwitzen regulieren), Schwierigkeiten bei der Koordination von Bewegungen (Ataxie) und leichte kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet ist. Menschen mit ADLD entwickeln ihre Symptome im Erwachsenenalter, in der Regel in ihren 40er oder 50er Jahren. Die Erkrankung wird durch Mutationen im LMNB1-Gen verursacht, das für die Herstellung des Lamin-B1-Proteins verantwortlich ist. Lamin B1 ist ein Strukturprotein, das die Form des Zellkerns mitbestimmt und eine wichtige Rolle bei der Zellteilung und der Genexpression spielt, einschließlich der Expression von Genen für die Entwicklung von Oligodendrozyten und die Produktion einiger Myelinproteine.
• Canavan-Krankheit – eine neurologische Störung, bei der das Gehirn zu schwammigem Gewebe mit kleinen flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen degeneriert. Sie wird durch eine Mutation im ASPA-Gen verursacht, das ein Enzym namens Aspartoacylase herstellt. Aspartoacylase ist vor allem in Oligodendrozyten vorhanden, trägt zur Herstellung von Myelin bei und ist für den Abbau (Metabolisierung) der Gehirnchemikalie N-Acetyl-L-Aspartat oder N-Acetyl-L-Asparaginsäure verantwortlich.
• Zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX) – eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine abnorme Einlagerung von Fetten (Lipiden) in vielen Bereichen des Körpers gekennzeichnet ist. Sie beeinträchtigt die Fähigkeit des Körpers, Fette zu verstoffwechseln, so dass sich gelbe Fettknötchen, so genannte Xanthome, bilden, die sich im Körper ansammeln – vor allem im Gehirn, wo in der weißen Substanz anormale Riesenzellen zu sehen sind, die mit der fetthaltigen Substanz gefüllt sind, sowie in den Sehnen, die Muskeln und Knochen verbinden. CTX wird durch Mutationen im Sterol 27-Hydroxylase (CYP27A1) Gen verursacht. Wird CTX frühzeitig diagnostiziert, kann es wirksam behandelt werden.
• Ataxie im Kindesalter mit Hypomyelinisierung des Zentralnervensystems oder CACH (auch „Vanishing White Matter Disease“ oder VWMD genannt) – eine Erkrankung, die durch Ataxie, Muskelsteifheit (Spastizität) und Schädigung des Sehnervs (Optikusatrophie) gekennzeichnet ist. Sie wird durch Mutationen in einem der fünf Gene verursacht, die das Protein eukaryotischer Initiationsfaktor 2B (eIF2B) bilden, das zur Regulierung der Proteinsynthese beiträgt, einem Prozess, der die Produktion von Proteinen, einschließlich derjenigen, die zum Myelin beitragen, in den Zellen steuert. Mutationen in einem dieser 5 Gene führen zu einem teilweisen Verlust der eIF2B-Funktion, was es den Zellen erschwert, die Proteinsynthese zu regulieren.
• Die Krabbe-Krankheit, auch Globoidzell-Leukodystrophie genannt, ist eine seltene, vererbte Stoffwechselstörung, die durch globoide Zellen (abnorme Zellen mit mehr als einem Kern) in der weißen Substanz gekennzeichnet ist. Die Krabbe-Krankheit wird durch einen Defekt im GALC-Gen verursacht, der zu einer Fehlfunktion der Galactocerebrosidase, eines für den Myelinstoffwechsel wichtigen Enzyms, und in der Folge zur Anhäufung eines toxischen Myelinabbauprodukts führt.
• Metachromatische Leukodystrophie (MLD) – eine Erkrankung, die durch toxische Ablagerungen von Lipiden und anderen Speichermaterialien in Zellen der weißen Substanz des ZNS und der peripheren Nerven gekennzeichnet ist. Menschen mit MLD haben Mutationen in den ARSA- oder PSAP-Genen, die einen Mangel des Enzyms Arylsulfatase A und eine verminderte Fähigkeit zum Abbau von Sulfatiden verursachen. Sulfatide sind wesentliche Bestandteile der Myelinscheide. Ein Überschuss an Sulfatiden kann jedoch toxisch für das Nervensystem sein, die myelinproduzierenden Zellen allmählich zerstören und zu einer Beeinträchtigung des Nervensystems führen.
• Pelizaeus-Merzbacher-Krankheit – eine seltene, fortschreitende, degenerative Störung, bei der sich die Koordination, die motorischen Fähigkeiten und die intellektuellen Funktionen verschlechtern. Sie wird durch eine Mutation in dem Gen verursacht, das die Produktion eines Myelinproteins namens Proteolipidprotein-1 (PLP1) steuert.
• Refsum-Krankheit:
  • Adult Refsum Disease (ARD) – eine seltene Krankheit, die zu Schwäche oder Taubheit der Hände und Füße führt (periphere Neuropathie). Menschen mit ARD fehlt das Enzym in den Peroxisomen, das Phytansäure, eine in bestimmten Lebensmitteln vorkommende Fettart, abbaut. Peroxisomen sind Zellstrukturen, die für die normale Funktion von Gehirn, Augen, Leber, Nieren und Knochen erforderlich sind. Bei ARD sammelt sich Phytansäure an und ist giftig für das Myelin.
  • Infantile Refsum-Krankheit (IRD) – eine Erbkrankheit, die die weiße Substanz des Gehirns schädigt und die motorischen Bewegungen beeinträchtigt.

Obwohl ARD und IRD ähnliche Namen tragen, handelt es sich um unterschiedliche Erkrankungen, die durch verschiedene Defekte in den Genen PHYH oder PEX7 verursacht werden, die zu einer Störung des Phytansäureabbaus führen.

Es gibt noch viele andere Leukodystrophien, und einige sind noch nicht identifiziert.

Wie werden diese Störungen diagnostiziert?

Im Allgemeinen wird die Diagnose Leukodystrophie auf der Grundlage der medizinischen und familiären Vorgeschichte, körperlicher und neurologischer Untersuchungen, bildgebender Untersuchungen wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) und anderer Labortests gestellt.

Doch selbst mit Hilfe von bildgebenden Verfahren, Labortests und klinischen Beobachtungen kann die Leukodystrophie schwer zu diagnostizieren sein. Ein Arzt wird andere spezialisierte Tests wie die DNA-Sequenzierung einsetzen, um nach genetischen Störungen zu suchen. Whole-Exome- und Whole-Genome-Sequenzierung – Tests, die die in allen Genen einer Person enthaltenen genetischen Informationen abbilden und analysieren – werden häufig eingesetzt, um bestimmte genetische Defekte zu identifizieren und genau zu bestimmen.

Die Ärzte finden immer noch neue Arten von Leukodystrophie und entdecken Formen, die schwer genau zu diagnostizieren sind.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?

Die Behandlung der meisten Arten von Leukodystrophie ist symptomatisch und unterstützend und kann Folgendes umfassen:

• Medikamente
• physikalische, ergotherapeutische und logopädische Therapien
• Ernährungs-, Bildungs- und Erholungsprogramme

Medikamente können eingesetzt werden, um den Muskeltonus, Krampfanfälle und Spastizität zu kontrollieren. Physikalische, ergotherapeutische und logopädische Behandlungen können die Mobilität, die Funktion und die kognitiven Probleme verbessern. Je nach den Bedürfnissen des Einzelnen können auch Ernährungs-, Bildungs- und Freizeitprogramme hilfreich sein.

Die Transplantation von Stammzellen oder Knochenmark erweist sich bei einigen Leukodystrophieformen als vielversprechend.

Eine der Leukodystrophien ist jetzt eine behandelbare Krankheit. Bei einer frühzeitigen und genauen Diagnose kann CTX mit einer Substitutionstherapie mit Chenodeoxycholsäure (CDCA) wirksam behandelt werden. CDCA hilft dem Körper, Fette wie Cholesterin zu verstoffwechseln oder abzubauen und kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen oder stoppen.

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